CAA是指ß-淀粉样蛋白在大脑皮质和髓质的中小动脉(极少累及静脉)中层和外膜上的沉积。

淀粉样蛋白在脑内的沉积可以是任何疾病的组成部分，

但不伴有全身性淀粉样蛋白沉积。业已查明，CAA是Alzheimer病

(AD)的一种形态学标志，但也经常见于那些神经功能正常的老年

患者中。CAA通常无症状，但也可表现为颅内出

血(ICH)、痴呆或短暂性神经功能异常，其中以ICH最为常见。尽

管绝大多数CAA患者为散发性，但也发现了2种家族性类型[即遗传性脑出血伴淀粉样变(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis，HCHWA)-荷兰型和HCHWA-冰岛型]。

淀粉样蛋白的沉积可损伤皮质和髓质血管的中层和外膜，使基底膜增厚、血管腔狭窄和内弹力层断裂，进而引起纤维蛋白样坏死和微动脉瘤形成，容易出血。尚有研究证据提示，血管中膜的平滑肌细胞产生淀粉样蛋白是对血管壁损伤的一种反应(推测是由动脉粥样硬化或高血压引起的)。可溶性和不可溶性ß-淀粉样蛋白的清除能力减弱和堆积可能是CAA潜在的发病机制，这可以解释CAA与AD之间的联系。

在美国，因CAA的确诊只能依靠尸体解剖，故

很难确定其真实的发病率和患病率。但是可以在尸检研究和脑叶ICH发生率的基础上进行估算。在一项包括400例40~90岁病例的系列尸检研究中，18.3%的男性和28%的女性脑内存在CAA的证据。对另一组117例确诊为AD的患者进行的研究发现，其中83%存在CAA的证据。CAA的患病率随年龄增长而上升；在某些尸检系列研究中，70岁年龄组中5%的个体有CAA，而在90岁以上年龄组可高达50%。

据估计，在60岁以上的ICH患者中15%是由CAA引起的，而在70岁以上的非创伤性脑叶ICH患者中，CAA可高达50%[约15~20/(10万·年)]。在老年AD和Down综合征患者中，CAA和CAA相关性脑出血尤为常见。

CAA最常引起的临床表现是脑叶ICH。与高血压性深部基底节出血相比，脑叶ICH的病死率较低(11%~32%)且功能预后较好。发生CAA相关性脑出血后，25%~40%的患者会复发，以出血后的第1年危险性最高。复发性出血既可同时也可在数年后发生。一旦复发，病死率通常会很高(达40%)。曾有出血史者继发出血的危险性高于无出血史者。高血压可增加发生CAA相关性出血的趋势，反之亦然。皮质点状出血可能会导致癫痫发作。

认知功能障碍是CAA的常见表现。超过40%的CAA相关性出血患者存在不同程度的痴呆。某些病例的认知能力改变可先于ICH。CAA与AD密切相关。在80%~90%的AD患者中可存在CAA，其中1/3~2/3非常严重。在10%~15%的临床确诊AD病例中，CAA是最显著的显微镜下异常。CAA与AD在病理学上共同存在的比率远远超过可用偶然现象来解释的范围。CAA患者动脉内ß-淀粉样蛋白

的水平几乎与老年斑中相当。血管性病变起着十分重要的病理生理学作用，能够促进AD患者痴呆的发展。CAA的严重程度与痴呆患者脑内缺血性或出血性病变的存在密切相关，CAA与严重卒中而不是皮质下腔隙性卒中有关。尽管CAA可能导致了AD中的神经变性，但并不能确定在这两种疾病之间存在一种直接的因果关系，二者的关系也可能是由于共有的危险因素，如apoE e4的存在造成的。某些CAA患者表现为进展性痴呆，在数日或数周内迅速出现认知功能下降。这种快速进展很可能是由严重的血管淀粉样变、皮质出血和梗死、白质破坏或神经炎样斑块堆积造成的。

有报道表明，少数不同类型的血管炎，如巨细胞动脉炎、风湿性血管炎和中枢神经系统原发性血管炎与CAA有关。不过，两者的病理学异常是否有因果关系，或者血管炎的表现是CAA引起的血管病理改变的一种反应，还没有达成共识。

尽管在尸检研究中女性的CAA比男性更常见，但男、女两性的ICH发生率相同，且出血的发生年龄也相同。CAA的严重程度与年龄有关；在90岁以后，存在CAA证据的患者超过50%。年龄增长和存在AD是公认的CAA危险因素。实际上，那些散发性CAA相关性ICH通常发生在=60岁的患者中。家族型CAA相关性ICH的发生年龄相对较轻。冰岛型CAA的出血常在30~50岁发生，Dutch型则主要在60岁年龄段。

2. 1 病史

CAA通常无症状。但也可表现为几种临床疾病，以ICH和痴呆最为常见。 2. 1. 1 ICH

CAA最常因ICH而被发现。根据出血的范围和部位，其症状可有很大变化，从短暂性无力到昏迷。患者可表现为复发性癫痫。发病时最常见的症状为头痛(占60%~70%)。额叶血肿可导致双侧额部疼痛；顶叶出血通常为单侧颞部疼痛；颞叶血肿表现为同侧眼和耳部疼痛；枕叶出血表现为同侧眼部疼痛。呕吐(占30%~40%)多在早期发生。16%~36%的患者以癫痫起病。最常见的癫痫类型为部分性发作，其症状取决于ICH的部位；其中半数可表现为癫痫持续状态。少数病例(0.4%~19%)表现为昏迷。对侧半球、脑干受压或颅内压增高可导致意识水平降低，其程度与血肿的大小和部位有关。

任何类型的认知功能障碍均可作为痴呆的表现。某些患者可在一两年内迅速从正常认知水平进展为严重痴呆。其他患者可经历较为持久的演变过程，多见于典型AD。

刻板样短暂性神经功能缺损通常包括面部无力、感觉异常或麻木。在某些病例，这些表现可能是即将发生较大出血的先兆。症状可在2~10 min内扩展到邻近的身体部位，可能会涉及数个血管供血区。这些症状很可能是小的皮质点状出血导致的癫部分性发作。症状的传播速度与偏头痛类似，已有人提出这可能是神经元活动的扩散性抑制的表现。某些患者表现为短暂性精神错乱或发作性视觉错乱。

CAA可伴发缺血性卒中，其中部分患者可发现并存的血管炎。后者与CAA的因果关系尚不清楚。曾在无ICH的常染色体显性遗传性痴呆、痉挛和共济失调患者中发现过CAA。据报道，在血管畸形、放射后坏死、海绵状脑病和拳击手痴呆患者中也曾发现过CAA。CAA可表现为占位性病变，这与脑实质内淀粉样蛋白堆积引起的“淀粉样瘤”或由血管病变引起的水肿或神经胶质增生有关。

在某个特定患者体检中的发现有赖于与CAA相关的临床病理学特征。

ICH的临床特征取决于出血部位。由于出血后形成的血肿可向其他脑叶扩展，同时还有占位效应或颅内压增高，因此很难将病变精确地定位于每个脑叶。

根据出血大小和部位的不同，额叶ICH可表现为从一侧肢体无力到意识水平受损伴对侧轻偏瘫、偏身感觉减退和水平凝视麻痹的任何症状。左半球出血可表现为失语，较前部的出血可导致意识丧失伴额叶释放征。顶叶ICH表现为偏身感觉减退、同侧偏盲、偏侧忽视和失用症。优势半球颞叶血肿可导致失语和偏盲，非优势半球血肿可导致意识模糊状态。枕叶ICH常伴发单侧偏盲或象限盲和视幻觉。

虽然存在基因遗传倾向(如由ApoE亚型引起的各种风险增高)，但大多数病例为散发性。

大多数CAA相关性ICH是自发性的，但也可与动脉粥样硬化和高血压造成的血管壁损伤有关。CAA患者发生ICH的危险性会因头部创伤和神经外科手术而增加。某些证据表明，CAA在抗凝药和溶

栓药引起的出血中起一定的作用。

遗传型CAA是由于特异性的基因突变引起的。 荷兰型HCHWA是一种具有完全外显率的常染色体显性遗传病。其ICH的发病年龄为60岁年龄段(平均55岁)。其中87%发生ICH，13%发生(深部)脑梗死。某些患者可在无ICH的情况下发生痴呆。该型患者的皮质和髓质血管内可见淀粉样蛋白沉积，但未发现脑实质神经纤维缠结。这些患者脑血管内沉积的淀粉样蛋白与散发病例中的相同，很可能是21号染色体上的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因缺陷所致。

冰岛型HCHWA也是一种常染色体显性遗传病。首次ICH的发生年龄为30~50岁，某些患者甚至在15岁时即死于ICH。最近的一项病例报道发现了一个家族性病例，表现为伴(或)不伴ICH的迟发起病的痴呆。与其他类型的CAA相比，此型血管病变分布范围较广，可累及大脑、小脑和脑干的动脉。其淀粉样蛋白为半胱氨酸蛋白酶抑制剂胱抑蛋白C的一种突变体。

血管病和纤维蛋白样坏死的严重程度与ICH的发生密切相关。

波士顿脑淀粉样血管病研究组详细制定了有关伴有ICH的CAA的诊断指南。将CAA的诊断分为4级，即明确的CAA、有病理学证据的高度可能的CAA、很可能的CAA和可能的CAA。前3个等级要求肯定无其他可致出血的病因；尽管其有效性还需要进一步验证，但这一指南已用于临床。

明确的CAA：完整的尸体解剖检查发现脑叶、皮质、或皮质－皮质下出血和严重CAA的证据。

有病理学证据的高度可能的CAA：临床资料和病理组织学(通过对血肿或皮质活检标本)证实有出血，同时伴有上面提到的特征和不同程度的血管淀粉样蛋白沉积。

很可能的CAA：>60岁的患者，临床资料和MRI结果(缺乏病理学证据时)证实有多发性血肿(如上所述)。

可能的CAA：>60岁的患者，临床和MRI资料提示有单个脑叶、皮质或皮质－皮质下出血而无其他病因时，或多发性出血有可能但不是确定性的病因时，或某些不典型部位的出血时，均可考虑为可能的CAA。 2. 5 鉴别诊断

鉴别诊断应包括前循环卒中、心源性栓塞性卒中、脑动脉瘤、额叶综合征、额叶和颞叶痴呆、头部外伤、颅内出血、癫部分发作、创伤后癫以及溶栓治疗的并发症。

其他尚需考虑到的情况包括：抗凝治疗并发症、血液病、支气管癌、绒毛膜癌、原发和转移性中枢神经系统肿瘤、纤溶疗法并发症、高血压、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、吸毒及血管畸形。

迄今尚无用于确诊CAA的特异性实验室指标。某些患者可有脑脊液(CSF)蛋白含量升高。血管病的严重程度与apoE多态性有关，AopE ε4和ε2等位基因均为CAA的危险因素。ApoEε2等位基因还可增加CAA患者发生ICH的危险性，ApoEε4等位基因与首次出血的早期发病有关，同时还使伴发AD的危险性显著增加。那些同时存在脑叶ICH和ε2或ε4等位基因的患者，早期复发ICH的危险性升高。上述检查缺乏敏感性和特异性，且不能作为筛选或诊断工具。然而，它们在识别有早期复发危险性的患者方面，仍不失为是一种有用的预测手段。此外，对于CAA相关性ICH，还应进行实验室检查以排除其他可能的病因。

脑CT扫描是检查可疑的急性ICH患者的首选方法。当单个脑叶出血出现在浅表部位并伴或不伴向蛛网膜下腔或脑室内局部扩展的皮质受累时，均提示为CAA相关性出血。也可能存在仅局限于脑叶区域的多发性出血的证据。

最为常见的出血部位为累及皮质和皮质下白质的额叶和顶叶出血。有时可同时累及数个脑叶。深部中央灰质核、胼胝体和小脑有时也可受累。CAA引起壳核、丘脑或脑干出血者罕见。

单纯性蛛网膜下腔、脑室内和硬膜下出血虽可见到，但很罕见。除非有其他病因，尤其是动脉瘤存在，CAA不会引起孤立性的蛛网膜下腔出血。

CAA相关性痴呆患者的CT扫描可见到类似于Binswanger病的白质脑病，还可发现脑萎缩，特别是那些有认知功能障碍和出血史的患者。

MRI可显示多发性皮质和皮质下大的或小的淤点状出血灶，患者如无出血史，则提示曾经发生过无症状出血。MRI梯度回波(GRE)序列可显示铁沉积的证据，后者为陈旧性出血的表现。对于脑叶出血者，陈旧性淤点状出血的证据有助于CAA的诊断。GRE-MRI还可用于监测疾病的进展、评估将来的危险性以及评价治疗干预的效果。在基线水平时，GRE-MRI上发现的陈旧性ICH病灶越多，将来发生ICH、认知功能障碍、生活不能自理和死亡的危险性就越大。对于合并血管炎的患者，MRI可见到脑脊膜增厚。

只有在少见的CAA相关性血管炎患者中，血管造影才会发现异常。但在这类患者中，其特异性和阳性预测值不足30%。明确诊断仍需进行脑组织活检(敏感性为53%，阴性预测值为70%)。鉴于CAA的某些特征与血管炎相似，发现血管炎的特征时应高度怀疑CAA。对于伴有认知功能迅速减退(数周或数月内)、严重头痛及癫的出血性或缺血性卒中史的患者，应该考虑进行血管造影检查。

EEG可表现为弥漫性异常，但通常不能发现癫病灶的证据。

对于确定性的诊断，进行组织学检查是必需的。病理学标本可从血肿清除、皮质活检或尸体标本中得到。由于疾病过程可为弥漫性的，因此，即使在活检病例中也可能无法发现阳性病理学资料。

血管淀粉样蛋白沉积是CAA相关性出血的一种敏感标志物。血管壁内的ß-淀粉样蛋白由弯曲的ß片层纤维组成，是一种同源性的嗜曙红性强的物质，在光镜下呈现出烟熏样外观。在用刚果红染色并在偏振光下观察时，呈现出一种特征性的黄绿色(即苹果绿)双折射。用硫磺素T和S染色并在紫外线光下观察时，会发出荧光。

充满淀粉样蛋白的血管内出现的纤维蛋白样坏死与CAA相关性ICH具有相对特异性。CAA可累及到皮质和柔脑膜血管，以顶叶和枕叶最为常见。微血管病通常不影响白质和深部的灰质结构。CAA患者的脑实质特征性表现包括：白质斑块状脱髓鞘和白质脱失、皮质出血和梗死以及伴或不伴神经纤维缠结的神经炎斑块。大多数CAA相关性ICH无AD。

大多数CAA是无法治疗的。

CAA相关性ICH的处理与ICH的处理原则相同。但特别要注意避免抗凝治疗，并注意管理颅内压和预防并发症。如果血管造影和脑活检发现同时存在血管炎，则提示有长期类固醇和环磷酰胺治疗的指征(1年)。 3. 2 外科治疗

当血肿引起显著的占位效应并有脑疝形成的倾向时，血肿清除术能够挽救生命，尤其是颅内压增高经药物治疗无效时。血肿清除术的目的是降低颅内压。迄今尚无设计良好的随机临床试验的证据来确定哪些患者可以从血肿清除术中受益。不过一致同意对于那些血肿中等大小(20~60 ml)且意识水平进行性下降的患者应进行血肿清除术。手术应在昏迷发生前进行。对于很小或非常大的血肿，手术治疗通常没有益处。血肿较小(<20 ml)且意识水平仅轻微降低的患者，经保守治疗后转归良好。当血肿过大(>60 ml)且患者已经昏睡或昏迷时，即使手术清除血肿预后依然很差。

对CAA相关性ICH患者早期实施血肿清除术安全性的担心并无根据。最近的几项系列研究报道，术后血肿和手术病死率很低，并认为如有临床指征，必须行血肿清除术。

2004年尚无血肿清除术可导致复发率升高的证据。最近的一项大样本系列研究对37例CAA相关性ICH患者实施的50次神经外科手术的结果进行了评价。结果发现，病死率为11%，需要进行干预的术后血肿发生率为5%。与术后不良转归有关的危险因素包括年龄>75岁和顶叶血肿。

虽然手术过程常常会引起血肿壁的渗出，但用可吸收性止血药，如氧化纤维素和明胶海绵，或纤维蛋白胶很容易控制。

通过分析患者的认知状态可判定血肿清除术是否有效。

对ICH病例应请神经外科会诊，并由神经心理医生对患者的认知功能缺损进行评价。

饮食方面无特殊要求。日常活动不必限制，但CAA患者必须避免任何形式的头部创伤。

口服华法林会增加CAA患者出血的危险性，即使是所用抗凝药处于治疗范围内(即INR 2~3)也不例外。血管病理学改变可能使这些患者倾向于发生微出血。抗凝药的应用可能会导致原有的微出血范围扩大，反之患者会始终无症状。及时停用抗凝药或抗血小板制剂，对于预防过去发生过脑叶出血者的复发而言不失为是一种慎重的选择，特别是那些GRE-MRI提示有陈旧性淤点状出血者。鉴于华法林相关性ICH的病死率很高，抗血小板制剂应该是一种更为安全的替代品。考虑到缺乏对CAA患者进行治疗的高等级证据，因此，对每例患者都必须进行个体化分析，包括出血的危险性、治疗对卒中预防的益处以及患者的选择。

CAA相关性ICH的复发很常见。在对一组脑叶

出血者的研究中，复发率为38%，病死率高达44%。36%的复发出现在原发病灶上。明确的脑叶出血前有出血性卒中史者，可能预示着ICH的早期复发。