HMG-CoA还原酶抑制剂（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor）即他汀类（statins）药物。HMG-CoA还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，催化生成甲羟戊酸（MVA），抑制HMG-CoA还原酶能阻碍胆固醇合成。

HMG-CoA（羟甲基戊二酰辅酶A）还原酶是体内生物合成胆固醇（Ch）过程中的限速酶，能催化底物HMG-CoA生成产物甲羟戊酸，是体内合成胆固醇的限速步骤。HMG-CoA还原酶是调节血脂药物的重要作用靶点。HMG-CoA还原酶抑制剂与底物HMG-CoA具有相似的结构片段，抑制剂与HMG-CoA还原酶的亲和力大于底物，能够竞争性抑制HMG-CoA生成甲羟戊酸，降低胆固醇的生成和体内含量，从而显著降低了致命性和非致命性心血管疾病事件的发生率。

常用的他汀类药物有霉菌合成的，也有人工合成的。前者包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和西立他汀等，后者包括氟伐他汀和阿托伐他汀等。辛伐他汀和美伐他汀除了具有与HMG-CoA结构相似的基团外，还具有在结构上相似的内环，因此两者被归为一类，称I型他汀类药物。、西立他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀具有较I型更复杂的结构，被称为II型他汀类药物。

通过对他汀类药物和相关类似物，以及酶与底物和他汀类药物结合的复合物的研究，初步确定了他汀类药物的构效关系。他汀类药物的结构可分为3个部分:A部分，一个与酶的底物HMG-CoA中HMG结构类似的β，δ-二羟基戊酸结构；B部分，一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C部分，上述二者之间的连接部分。

A部分:

①β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β，δ-二羟基戊酸形式而产生活性，但活性相对较低。β-甲基β，δ-二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β，δ-二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。

②β，δ-二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β-羟基为R构型是活性所必需的。若构型发生改变，则活性急剧降低。

B部分:

①B部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。

②在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的邻位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。它可以为取代苯基、环己甲基、环己基等，这其中4氟苯基取代的化合物活性最佳。Ⅰ型的异戊酯基作用类似于Ⅱ型的4氟苯基。

③在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。通常引入异丙基或环丙基，而引入环丙基的化合物在体内的代谢较引入异丙基的化合物相对稳定。

④在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入极性取代基如:磺酰基或酯基，可通过这些基团与hHMGR之间的氢键作用增强其对HMGR的抑制作用。

C部分:①连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。

②C部分为乙烯基时，A和B部分需处于反式位置，若为顺式会导致活性显著下降。

抑制HMG-CoA还原酶，胆固醇合成降低，进而反馈性增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，增加细胞LDL受体数目与活性，降低血液中极低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）和LDL的含量。此外，它还可抑制肝内VLDL的合成，可明显降低总胆固醇（TC），同时也可升高高密度脂蛋白（HDL）和降低三酰甘油（TG）。

1.抑制HMG-CoA还原酶

HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的关键酶，他汀类药物通过对它的抑制作用从而使肝脏合成胆固醇受到抑制。洛伐他汀和新伐他汀口服需在体内激活才有生物活性。阿托伐他汀和吸立伐他汀口服吸收后即具有生物活性。

2.增加低密度脂蛋白受体密度

他汀类药物可直接使肝脏LDL受体密度增加，也可通过降低血清总胆固醇浓度反馈性的使LDL受体密度增加，LDL颗粒是富含胆固醇的脂蛋白，与肝脏LDL受体结合后，有助于LDL的分解和胆固醇的降解，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇清除增加。

3.抑制极低密度蛋白胆固醇（VLDL-C）合成

VLDL是富含三酰甘油的脂蛋白，胆固醇是合成VLDL必须的。他汀类降血脂药物通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL的合成和分泌减少。VLDL是携带和转运三酰甘油所必须的。VLDL-C又是LDL-C的前体，故本类药物可使三酰甘油、VLDL-C和LDL-C均降低。

4.抗动脉粥样硬化作用

该类药物可以减少脂质浸润和泡沫形成，减少动脉粥样硬化斑块的体积，诱导动脉粥样硬化斑块逆转，改善血管内皮功能，减弱乙酰胆碱所诱发的血管收缩和痉挛，从而改善心肌缺血，还可抑制血小板黏附、聚集、调解血液中的凝血-抗凝系统等。

5.抑制平滑肌细胞迁移和增生作用

当动脉硬化斑块发生溃疡后，正常的修复过程是需要平滑肌细胞增生的，但过度增生就会造成不利影响。洛伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀均有较强的抑制血管平缓肌细胞增生的作用。这种作用可以延迟或抑制早期的动脉粥样硬化的进展。

6.抗脂质氧化作用

他汀类药物通过清除氧自由基或类金属螯和物，降低血浆和斑块内LDL的氧化易感性，该作用不受血浆LDL浓度的影响。另外，这类药物还可直接抑制脂质颗粒氧化。

7.抗炎作用

他汀类药物可抑制巨噬细胞趋化因子表达和分泌，阻止单核细胞及其它炎性细胞浸润，显著减少动脉硬化内膜、中层的巨噬细胞和新生血管数量。

8.免疫抑制作用

他汀类药物可调节免疫反应，抑制抗体依赖细胞和自然杀伤细胞的细胞毒作用，减轻免疫损伤，可有效地减少器官移植后的排异反应。

9.调节内皮及血管舒缩功能

他汀类药物可抑制多糖诱导下的巨噬细胞一氧化氮和内源性一氧化氮合酶，并且药物的抑制的作用不受甲羟戊酸代谢最终产物胆固醇和辅酶Q的影响。他汀类药物还能改善活性物质介导下的冠脉血管舒张功能和血管内皮功能的恢复。

10.抑制血小板聚集和血栓形成

他汀类药物抑制可巨噬细胞表达组织因子，降低血浆纤维蛋白原、血栓烷A和血栓烷B水平，抑制血小板聚集，从而抑制血栓形成。

1.一般不良反应

他汀类药物耐受性好，一般不良反应消化系统反应如恶心、腹泻或便秘等，神经系统症状如头昏等，皮肤反应皮疹等。这些反应一般并不严重，随着用药时间的延长可能减轻或消失，个别需要对症治疗或调整药物。

2.肌毒性

肌毒性是他汀类药物引起的最显著最普遍的不良反应。通常包括横纹肌溶解、肌痛、肌炎。横纹肌溶解症是最罕见最严重的肌病，大概106他汀类药物服用者中有1.5人出现这种情况。

3.神经毒性

长期使用他汀类药物可能会引发一系列神经类症状：认知能力障碍，健忘，记忆丧失，自杀冲动，多动神经症以及攻击行为。在临床出现上述症状时，应立即停药。这些症状是可逆的，若再次使用他汀类药物就会复发，这可能与他汀类药物导致的认知能力下降有关。

4.肝毒性

他汀类药物对肝脏副作用的临床表现包括无症状性转氨酶升高、胆汁淤积、肝炎甚至急性肝功能衰竭。其中以无症状性转氨酶升高最为常见。在临床动物研究中，发现辛伐他汀和洛伐他汀能导致肝坏死和肝中毒。

5.肾毒性

他汀类药物抑制胞吞作用，进而阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作用，导致蛋白尿的发生。他汀类药用于严重肾功能不全患者时，药物血浆浓度增加，发生肌病和横纹肌溶解症的危险性增加。