NDM-1(New Delhi metallo-β-lactamase 1, I型新德里金属卜内酰胺酶)泛耐药肠杆菌科细菌,对大多数抗菌药物包括β一内酰胺类、
碳青霉烯类、
氨基糖苷类、大环内酯类和喹诺酮类等抗菌药物具有广泛耐药性,仅对多勃菌素和替加环素敏感,给临床感染治疗带来很大困难。
感染发现
含NDM耐药肠杆菌科细菌个案最先发现于一名来自印度的瑞典病人,他于2008年曾前往印度新德里。首宗死亡个案则于2010年确认,病人在返回比利时前,曾于巴基斯坦接受治疗。
传播机制
Yong等最早于2008年1月在一位印度裔瑞典
尿路感染患者中发现产NDM-1肠杆菌科细菌,该菌株对包括
碳青霉烯类的所有β一内酰胺类抗菌药物耐药。研究发现这株细菌携带可产生一种新型金属β一内酰酞胺酶基因blaNDM-1。
美国CDC在2010年7月宣布,在美国3个州发现了3例产NDM-1的菌株,分别是
大肠埃希菌、
肺炎克雷伯菌和
阴沟肠杆菌。
结构特点
产NDM-1的主要菌种为
大肠埃希菌和
肺炎克雷伯菌,其他细菌还有
不动杆菌、
铜绿假单胞菌、
阴沟肠杆菌、
变形菌、弗氏柠檬酸菌、
产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等。NDM-1由blaNDM-1基因转录翻译形成,可水解碳青霉烯类,属于金属β一内酞胺酶。
碳青霉烯酶指能水解碳青霉烯类导致其MIC值升高耐药的β一
内酰胺酶,包括A,B, D 这3类。
其中A类和D类活性位点含丝氨酸,称为丝氨酸酶,A类包括SME 1-3, IMI 1-2,NMC-A,KPC 1-4及GES2-6等,主要介导高水平耐药,但可被
克拉维酸和三哇巴坦抑制;主要存在于肠杆菌科,少数存在于
铜绿假单胞菌(GES-2)。
D类包括OXA-23-27, OXA-40, OXA-48,OXA-50-51、OXA-55、OXA-58, OXA-60, OXA-62等,主要存在于鲍曼不动杆菌,通常介导低水平耐药,对碳青霉烯类和超广谱头孢菌素类水解能力较弱,大部分不能被克拉维酸和乙二胺四乙酸(EDTA)抑制,其中OXA-48水解能力最强。B类活性位点依靠Zn2+,称为金属β一
内酰胺酶。
该类酶水解能力较强但可被EDTA抑制且不能水解氨曲南。基于结构与Znz+亲和力、水解活性等特点,可把金属β-内酰胺酶进一步分为B1, B2, B3三亚类。
其中,IMP, VIM, GIM, SPM-1等属于金属β一内酰胺酶B1类,因NDM-1具有独特的HXHXD基序,属于金属β-内酰胺酶B2类。
NDM-1与这些可转移金属β一内酰胺酶B1类相似性较少,与其相关性最好的是VIM1 /VIM2,而同源性仅有32.4%。通过对NDM-1结构进行分析,推算出NDM-1由269个氨基酸组成,
相对分子质量约27500,其活性状态为单体,成熟多肤等电点为6.9 0酶动力学结果显示:与IMP-1和VIM-2比较,NDM-1与青霉素、头抱吠辛及头抱咪肪具有紧密的结合力,但与
碳青霉烯类抗菌药物
亚胺培南和美罗培南的结合力不如IMP-1和VIM-2。
耐药性
Yong等的研究显示:K. pneumoniae OS-560重组菌上的blaNDM-1位于一个180kb的质粒上,该质粒同时携带有ara-2、 ereC、 aadAl、cmlA7和blaCM等45个耐药基因,分别介导对利福平、红霉素、
庆大霉素、氯霉素及头抱菌素的耐药。转移结合实验证实了该质粒转移至受体菌E. coli J53。由于从同一患者分离的大肠埃希菌中也检测出了bIaNDM-1,所以推测该基因能在不同菌属中传递(从肺炎克雷伯菌到大肠埃希菌)。
临床特点
产
NDM-1细菌感染的易感人群包括:入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等人群。主要感染类型包括
泌尿道感染、医院肺炎、呼吸机相关肺炎、血流感染、导管相关感染等。感染患者抗菌治疗无效,特别是碳青霉烯类治疗无效,需要考虑产NDM-1细菌感染的可能,应及时采集临床样本进行细菌检测。卫生部推荐产NDM-1酶细菌的病原学诊断包括表型筛查、表型确认和基因确证3个步骤。
分布范围
含NDM耐药肠杆菌科细菌个案已在多个国家及地区呈报,包括澳洲、奥地利、加拿大、比利时、法国、德国、日本、荷兰、挪威、阿曼、瑞典、新加坡、台湾、英国及美国。大多数病人染病前曾到过印度次大陆的医院。
症状
NDM是一种,可以使碳青霉烯类和其他
β-内酰胺抗生素如青霉素失去功效。含有NDM基因的细菌通常会对多种抗菌药物呈抗药性,限制治疗方法,并导致严重的临床感染,难以治理。大部分含有NDM 的细菌可用
多粘菌素和替加环素两种抗生素治疗。
病人感染后可能没有病征,但亦可能危及生命甚至致命,风险程度视乎身体哪一部分受感染,以及病人的整体健康状况。
感染案例
2010年8月在安大略省发现第一株菌,其携带者在印度接受过医疗护理。荷兰于刚从印度归来的两名患者中发现2株产NDM-1的肺炎克雷伯菌。
澳大利亚也发现一名刚从孟加拉进行肺炎治疗者携带产NDM-1大肠埃希菌。
2013年10月16日,香港卫生署卫生防护中心公共卫生化验服务处证实一名25岁男子含New Delhi metallo-β-lactamase-1(NDM-1)泛耐药肠杆菌科细菌, 2013年10月7日去世。
该名病人居于香港,本身健康良好。他于2013年9月21日到访广东省,在2013年9月27日因交通意外导致头部重伤,入住当地医院,其后于10月4日转送香港韦尔斯亲王医院接受进一步治疗。病人于10月7日逝世。
病人的肛门采样样本经公共卫生化验服务处证实,含NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌。
他的同行者及家居接触者均没有出现感染病征。个案已交由
死因裁判官跟进调查。这是香港发现的第34宗NDM泛耐药肠杆菌科细菌个案。
治疗研究
产
NDM-1细菌同时具有多种耐药机制,对
青霉素类、头抱菌素类、
碳青霉烯类、氨基糖普类、氟喳诺酮类等广泛耐药,因此抗菌药物的治疗选择非常有限,有关感染治疗的临床研究非常缺乏,尚无设计良好的前瞻性临床研究结果,且无疗效肯定的治疗方案。2010年9月中国颁布了《产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南》,对该类细菌感染的诊治有重要的参考价值。
《产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南》指出:
对轻至中度感染者,一般情况下仅单用如氨基糖普类、氟哇诺酮类、磷霉素等敏感抗菌药物即可;必要时也可联合应用两种抗菌药物,如氨基糖普类联合
环丙沙星、磷霉素联合环丙沙星等;
对于经上述治疗仍无效者可选用替加环素、多戮菌素;对重度与严重的感染,需根据药敏测试结果,选择敏感或相对敏感的抗菌药物联合用药,如替加环素联合多勃菌素、或联合磷霉素、或联合氨基糖昔类,碳青霉烯类( MIC <4mg/L)联合氨基糖普类、或联合多豁菌素、或联合氟哇诺酮类等。
除积极抗菌治疗外,还需要去除感染的危险因素、加强对症支持治疗,如及时拔出
导管、引流脓肿、协助排痰、治疗糖尿病、纠正粒细胞减少、提高患者免疫力等,上述手段对感染治疗均具有重要作用。治疗期间尚需严密观察患者治疗反应,并及时根据药物敏试结果及临床治疗反应调整治疗方案。
预防措施
香港卫生防护中心发言人表示,正确使用抗生素及注意个人卫生,尤其是手部卫生,对预防NDM类细菌株的出现和交叉传播至为重要。
医疗机构与医务人员需高度重视细菌耐药与
院内感染防控工作,提高抗菌药物的合理使用水平,加强产NDM-1细菌的监测工作,及早发现产DM-1细菌感染并及时加以控制,同时医务人员严格执行手卫生规范,隔离疑似或确诊产NDM-1细菌感染或定植患者,以预防耐药菌传播。