分子遗传学研究证明parkin基因是
常染色体隐性遗传性少年型
帕金森综合征(AR-JP)的致病基因,其表达产物parkin蛋白具有E3泛素-蛋白连接酶活性.Parkin蛋白可能在维持多巴胺能神经元的正常功能中发挥重要作用,而parkin蛋白功能障碍可能与帕金森病的发病有关.目前已经鉴定了几种parkin蛋白的底物蛋白,使我们能够初步了解帕金森病发病的
分子和
细胞学机理,这对于我们最终搞清帕金森病的发病机制、开发相应的治疗药物具有极其重要的意义
过度表达的parkin可能通过增强对底物蛋白的泛素化而加强其降解，减少由α-synuclein过度表达产生的细胞毒性。parkin是散发性PD患者脑中选择性S-硝基化的蛋白。氧化和硝基化应激促进parkin蛋白的S-硝基化，从而破坏了parkin的E3泛素连接酶功能和神经保护作用。而UPS功能缺陷会导致错误折叠的α-synuclein单体及寡聚体降解受阻、胞浆内LB的形成及多巴胺神经元变性死亡。α-synuclein聚集后可损害
蛋白酶体系统。α-synuclein低聚体结合位于蛋白酶体外围的帽状结构19S亚单位S6，由于聚集状态的α-synuclein体积大且以共价键交联结合，会抑制其它蛋白结合并影响20S的功能，导致异常蛋白聚集。可见，α-synuclein 聚集与UPS 功能缺陷互为因果，加速了胞浆内LB的形成及多巴胺神经元变性死亡。