本品系抗叶酸类药，对卡氏肺孢子虫的作用机制与肿瘤化疗中抗叶酸类药物的作用机制相同，即通过抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），使其DNA、 RNA 和蛋白质合成障碍，导致卡氏肺孢子虫死亡。

中文名称：三甲曲沙

英文名称：5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine

英文别名：Trimetrexatum; Trimetrexate; Trimetrexato; Jb-11; CI-898;

CAS号：52128-35-5

分子式：C19H23N5O3

分子量：369.41800

精确质量：369.18000

PSA：117.54000

LogP：3.97590

密度：1.305g/cm3

沸点：647ºC at 760mmHg

闪点：345.1ºC

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:3

3.氢键受体数量:8

4.可旋转化学键数量:6

5.互变异构体数量:41

6.拓扑分子极性表面积:118

7.重原子数量:27

8.表面电荷:0

9.复杂度:457

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

三甲曲沙、三甲曲沙葡萄糖醛酯、三甲氧苯氨喹唑啉

Neutrexin、Trimetrexate Glucuronate

抗代谢类抗肿瘤药

本品系抗叶酸类药，对卡氏肺囊虫肺炎的作用机制与肿瘤化疗中抗叶酸类药物的作用机制相同，即通过抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)来杀死卡氏肺囊虫(Pneumocystiscarinii)，二氢叶酸还原酶促使二氢叶酸还原成四氢叶酸。由于人体也含有该酶，为了保护人体细胞，在服用本品的同时必须加服甲酰四氢叶酸(Leucovorin)，给正常细胞生物合成过程提供四氢还原型的叶酸源。卡氏肺囊虫缺乏还原型叶酸载体运载系统，甲酰四氢叶酸不会进入虫体。甲酰四氢叶酸避开了酶的抑制，它通过一种在卡氏肺囊虫中不存在的载体而彼人吸收；因此，它保护了机体细胞免受本品的毒害，同时又不影响本品对卡氏肺囊虫的细胞毒性。因此，治疗剂量的三甲曲沙加甲酰四氢时酸的浓度，三甲曲沙可选择性地渗入卡氏肺囊虫，使其致死，而甲酰四氢叶酸对正常宿主细胞起保护作用。

本品与氨甲叶酸作用有些类似，一开始是当做抗肿瘤药而进行开发的。然而，与氨甲叶酸不同，本品是亲脂性的，可以通过主动扩散进入人体和一些微生物，例如卡氏肺囊虫的细胞中。二氢叶酸还原酶是叶酸代谢过程中一个十分重要的酶，而本品对二氢叶酸还原酶有竞争性抑制作用。叶酸代谢是某些微生物如卡氏肺囊虫和哺乳动物细胞保持活性的关键。抑制二氢叶酸还原酶会使DNA、核糖核酸(RNA)和蛋白质的合成被破坏，从而使被还原的叶酸衰竭，最终导致细胞死亡。

本品在3.0～54.1μmol/L范围内可剂量相关性地抑制人胚肺细胞上大鼠卡氏肺囊虫滋养体的生长。10μmol/L的甲酰四氢叶酸对滋养体生长无抑制，也不影响本品的抗肺囊虫活性。

本品对组胺代谢的组胺N-甲基转移酶和二胺氧化酶有抑制作用，因此可引起组胺积聚所致的血压下降。

狗服用本品后的生物利用度为40%～60%。剂量在2mg/kg以内，本品的吸收程度与剂量相关。恒河猴口服本品后的吸收为34%～68%。其血浆清除率为甲氨碟呤清除率的一半。本品仅10%在尿中以原形排出。

通过6例AIDS病人(4例有卡氏肺囊虫性肺炎)研究了本品的药动学。静注本品一日30mg/平方米和甲酰四氢叶酸每6小时一次20mg/平方米，共21天。本品的清除率为每分钟38±15ml/平方米，稳态分布容积为20±8L/平方米。血药浓度24小时呈双相下降，t1/2为11±4小时。给药量的10%～30%以原形从尿中排出。

14例肿瘤病人本品的清除率为每分钟54±41ml/平方米，23例单剂给药为每分钟32±18ml/平方米。16例静滴本品5天后，血浆清除率为每分钟30±8ml/平方米。

一项研究报道，本品的血药浓度在18.7～1000ng/ml时，蛋白结合率为95%。

病人口服60mg/平方米以后，本品的平均生物利用度为44%(范围为19%～67%)在0.5～4小时以内，达到血浆峰浓度。静脉给药后，血浆浓度下面积-时间曲线以及稳定状态血浆浓度之间存在着线性关系。本品在呼吸道分布良好，而在CNS里分布较差。本品经肝脏代谢(通过细胞色素P450)，少于1/3的药物以原形形式在尿中排泄。本品在体内转变成两种代谢产物，这两种代谢产物对二氢叶酸还原酶都有抑制活性。

本品抑制二氢叶酸还原酶，为抗肿瘤药，与甲酰四氢叶酸联合使用适用于对复方新诺明治疗不能耐受、无效或禁忌的免疫缺损(包括AIDS病)患者的中度至严重卡氏肺囊虫肺炎。

为了避免可能发生的严重毒性，本品须与甲酰四氢叶酸同时使用。在本品最后剂量完成后，甲酰四氢叶酸须继续使用72小时。一般疗程为21天，本品以45mg/平方米剂量(注意这里含量是指本品，而不是本品葡糖醛酸的含量)一日1次静脉滴注给药，每次60～90分钟，甲酰四氢叶酸每天在三甲曲沙给药期间服2次，甲酰四氢叶酸也可以通过静脉滴注，以20mg/平方米的剂量每6小时滴注5～10分钟，每日总剂量为80mg/平方米，或者每日口服4次，每次间隔6小时，每次甲酰四氢叶酸20mg/平方米，共服24天。

[制剂与规格]冻干粉针剂：每支含本品25mg。

[贮藏]避光，保存于室温下，本品在配制/稀释后24小时内置于冰箱或室温下都是稳定的，但放置24小时后则不能再用。

使用本品主要的毒性症状是骨髓抑制(通常可通过剂量调整而得到控制)，血中性粒细胞减少症30%，血小板减少症10%，贫血7%，天门冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)分别在4%和11%的病人中升高至正常范围上限的5倍以上，发热8%，脸红/瘙痒 6%，恶心/呕吐 5%，这些不良反应的发生率与TMP/SMZ组相似或略低，另外两组之间由于不良反应而停药的病人数也有统计学显著差异：本品/甲酰四氢叶酸组为10%，TMP/SMZ组为29%。

不良反应包括发热、皮疹/瘙痒、恶心/呕吐、精神错乱、倦乏、中性白细胞缺乏、血小板减少、贫血；AST、ALT、碱性磷酸酶、胆红素、血清肌酐值升高，低血钠和低血钙症。有53%的病人至少发生过一次不良反应。因不良反应而停用本品和甲酰四氢叶酸的病人为10.1%，而TMP/SMZ组因不良反应停药者达28.8%。本品剂量限制性不良反应主要是血液毒性。

对于血象异常、肝肾功能不全的病人，应慎用本品。

对本品、氨甲叶酸或甲酰四氢叶酸过敏的病人禁用本品。

在大鼠和家兔试验中已证明本品有致畸和胚胎毒性，育龄妇女和孕妇使用本品时应了解潜在危险。本品对婴儿有害，服用本品应停止哺乳。

对本品或者其它含喹唑啉的化合物过敏，以及对甲酰四氢叶酸过敏的病人禁用。

本品是通过细胞色素P450酶系统进行代谢的。在把本品和其它抑制该酶系(如红霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑)或与诱导该酶系的药物(如利福平、利福布丁)合用时，应注意监测。