依西美坦，化学名称为6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，是一种有机化合物，化学式为C20H24O2，为白色至淡黄色结晶性粉末，溶于甲醇，不溶于水，是一种抗肿瘤药，临床上适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

化学式：C20H24O2

分子量：296.403

CAS号：107868-30-4

密度：1.13 g/cm3

熔点：155.1°C

沸点：453.7ºC

闪点：169ºC

折射率：1.572

外观：白色至淡黄色结晶性粉末

溶解性：溶于甲醇，不溶于水

摩尔折射率：85.79

摩尔体积（cm3/mol）：260.5

等张比容（90.2K）：666.9

表面张力（dyne/cm）：42.9

极化率（10-24cm3）：34.01

疏水参数计算参考值（XlogP）：3.1

氢键供体数量：0

氢键受体数量：2

可旋转化学键数量：0

互变异构体数量：2

拓扑分子极性表面积：34.1

重原子数量：22

表面电荷：0

复杂度：653

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：5

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：1

依西美坦为第二代芳香酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助治疗。

本品为6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，按干燥品计算，含C20H24O2应为98.0%～102.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。

本品在三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。

熔点

本品的熔点（通则0612）为192～196℃。

比旋度

取本品约0.5g，精密称定，置50mL量瓶中，加乙醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，依法测定（通则0612），比旋度为+288°至+298°。

吸收系数

取本品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加乙醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用乙醇稀释至刻度，照紫外可见分光光度法（通则0401），在246nm的波长处测定吸光度，吸收系数（E1%1cm）为475～495。

1、取本品约5mg，加硫酸3mL使溶解，放置5分钟，溶液渐变为橙红色，倾入1mL水中，溶液变为棕红色，并有絮状沉淀。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品，加乙醇溶解制成每1mL中含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在246nm的波长处有最大吸收。

4、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1156图）一致。

乙醇溶液的澄清度与颜色

取本品0.10g，加乙醇10mL溶解，溶液应澄清无色。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液：取依西美坦对照品及杂质Ⅰ对照品适量，加流动相使溶解并稀释制成每1mL中含依西美坦和杂质Ⅰ均为2.5µg的混合溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水（35:65）为流动相，检测波长为249nm，柱温为40℃，进样体积20µL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，依西美坦峰与杂质Ⅰ峰间的分离度应大于2.5。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。

残留溶剂

照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

内标溶液：取正丁醇适量，加N-甲基吡咯烷酮溶解并稀释制成每1mL中含0.5mg的溶液。

供试品溶液：取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入内标溶液2mL，振摇使溶解，密封。

对照品溶液：取甲苯、环己烷、四氢呋喃、 二氧六环、 二氯甲烷、三氯甲烷与甲醇各适量，精密称定，加内标溶液溶解并定量稀释制成每1mL中各约含0.089mg、0.388mg、0.072mg、0.038mg、0.06mg、0.006mg与0.3mg的混合溶液，精密量取2mL，置顶空瓶中，密封。

色谱条件：以聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度30°C，维持30分钟，以每分钟20°C的速率升温至300°C，维持7分钟，进样口温度为200℃，检测器温度为220°C，顶空瓶平衡温度为80°C ，平衡时间为20分钟。

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，各成分峰间的分离度均应符合要求。

测定法：取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

限度：按内标法以峰面积计算，甲苯、环己烷、 四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷与甲醇的残留量均应符合规定。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液

取本品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液

取依西美坦对照品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液 、色谱条件与系统适用性要求

见有关物质项下 。

测定法

精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗肿瘤药。

遮光，密封保存。

1、依西美坦片。

2、依西美坦胶囊。

单次给药毒性：小鼠单次经口给药剂量达3200mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的640倍）时，出现死亡。大鼠和犬单次剂量分别为5000mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的2000倍和4000倍）时，动物出现死亡。小鼠和犬单次给药剂量分别达400mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的80倍和4000倍）时，动物出现惊厥。

临床研究中，健康人本品单次给药剂量达800mg/kg及晚期乳腺癌患者剂量高达600mg连续给药12周时，均表现出良好的耐受性。

生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天内，大鼠给予本品，泌乳期继续给药21天，其剂量为4mg/kg/日（按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的1.5倍）时，出现胎盘重量增加；剂量大于或等于20mg/kg/日时，出现妊娠期延长、分娩异常或困难，同时也观察到吸收胎增加、活胎数减少、胎仔重量降低、骨化延迟。妊娠大鼠器官形成期给药剂量小于或等于810mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的320倍）时，未出现明显致畸胎作用。家兔器官形成期给药剂量90mg/kg/日（按体表面积计算，约为推荐人临床用剂量的70倍）时，出现胎盘重量降低；剂量为270mg/kg/日时，出现流产、吸收胎增加和胎兔体重降低；剂量小于或等于270mg/kg/日（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的210倍）时，家兔畸形率未见增加。目前尚无本品对孕妇影响的临床研究资料，若妊娠期服用本品，应告之患者本品对胎儿的潜在危害性和出现流产的潜在危险。

交配前63天及合笼期间，雄性大鼠给药500mg/kg/日（按体表面积计算，约为人临床推荐量的200倍）时，可使与之交配的未给药雌性大鼠的生育力降低。本品剂量为20mg/kg/日（按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的8倍）时，对雌性大鼠生育力参数（如卵巢功能、交配行为、受孕率）无影响，但使平均窝仔数降低。另外，在一般毒性研究中，按体表面积计算，给药量为人临床推荐剂量的3-20倍时，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出现卵巢改变，包括过度增生、卵巢囊肿数增多及黄体数减少。

大鼠经口给予放射标记的14C-依西美坦1mg/kg后，发现其可通过胎盘，给药后15分钟在乳汁中出现带放射活性的依西美坦，上述剂量下，单次给药后24小时，本品及其代谢物在母体与胎儿血液中的浓度相当。尚不知本品是否通过人乳汁分泌。因许多药物可经乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用本品。

遗传毒性：本品在Ames试验和V79中国仓鼠肺细胞试验中未表现出致突变作用。在体外无代谢活化的情况下，对人淋巴细胞表现出致突变作用，但小鼠微核试验结果阴性。本品不增加大鼠肝细胞的程序外DNA合成。

致癌性：目前尚无本品致癌作用的研究资料。

据文献报告，绝经的健康女性口服放射标记的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃肠道被吸收；食用高脂肪餐后，血浆中依西美坦水平上升约40%。依西美坦在各组织中广泛分布，其血浆蛋白结合率为90%。依西美坦的代谢率广泛，主要通过6-位亚甲基的氧化和17-位酮基还原进行代谢，代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱，其代谢物主要从尿和粪中排泄，约各占40%左右，尿中排出的原形药物低于给药量的1%。依西美坦的平均终末半衰期为24小时。

乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快，达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。重复给药后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低45%，而循环中的水平较高；其平均AUC是健康女性的2倍。

中或重度肝肾功能不全者，单次口服依西美坦后的AUC较健康志愿者高3倍。

适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

对本品或本品内赋形剂过敏的患者禁用。

一次一片（25mg），一日一次，饭后口服。轻度肝肾功能不全者不需调整给药剂量。

本品主要不良反应有：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、失眠、皮疹、疲劳、发热、浮肿、疼痛、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。其他还有淋巴细胞计数下降、肝功能指标（如丙氨酸转移酶等）异常等。在临床试验中，只有3%的病人由于不良反应终止治疗，主要在依西美坦治疗的前10周内；由于不良反应在后期终止治疗者不常见（0.3%）。

绝经前的女性患者一般不用依西美坦片剂。依西美坦不可与雌激素类药物连用，以免出现干扰作用。中、重度肝功能、肾功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反应增加。

本品不可与雌激素类药物合用，以免拮抗本品的药效作用；依西美坦主要经细胞色素P-450 3A4（CYP3A4）代谢，但与强效的CYP3A4抑制剂（酮康唑）合用时，本品的药动学未发生改变，因此似乎CYP同2酶抑制剂对本品的药动学无显著影响。但不排除已知的CYP3A4诱导剂降低血浆中依西美坦水平的可能性。

在健康女性志愿者中进行了高达800mg单剂量的临床实验；在绝经后晚期乳腺癌妇女中进行了高至600mg/日共12周的临床试验，这些剂量下受试者耐受性良好。

药物过量时无特殊解毒剂，应当进行一般的支持护理，如：经常检查生命体征以及密切观察病人等。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。

S36/37/39：Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴适当的防护服、手套和眼睛/面保护。

R51：Toxic to aquatic organisms.

对水生生物是有毒的。

R60：May impair fertility.

可能损伤生育力。

R61：May cause harm to the unborn child.

可能对未出生婴儿造成危害。