先天性代谢缺陷是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变而带来酶蛋白的结构异常；或者由于基因的调控系统异常而带来酶蛋白的量的变化，从而引起的先天性代谢紊乱。遗传方式一般都属常染色体隐性。英国医学家A.E.加罗德在1902～1908年对尿黑酸尿症、胱氨酸尿症、白化症和戊糖尿症的患者进行了详细的研究，指出这些疾病都是由于某一代谢途径中的某一酶促反应发生遗传性障碍所造成，从而提出了先天性代谢缺陷概念。

先天性代谢缺陷（inborn errors of metabo－lism）又称为遗传性酶病，主要指代谢过程中酶缺陷所导致的疾病，是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变而带来酶蛋白的结构异常；或者由于基因的调控系统异常而带来酶蛋白的量的变化，从而引起的先天性代谢紊乱。遗传方式一般都属常染色体隐性。在病毒和噬菌体以外的任何生物中都可以发生先天性代谢缺陷。各类营养缺陷型便是由于在氨基酸、核苷酸或维生素等的代谢过程中出现的先天性代谢缺陷的结果。营养缺陷型是遗传学研究，特别是微生物遗传学研究的重要工具。

英国医学家 A·E·加罗德在1902～1908年对尿黑酸尿症、胱氨酸尿症、白化症和戊糖尿症的患者进行了详细的研究，指出这些疾病都是由于某一代谢途径中的某一酶促反应发生遗传性障碍所造成，从而提出了先天性代谢缺陷概念。加罗德的假设在半个世纪以后才被证实。

1952年美国学者G·T·科里发现糖原累积病I型是由于患者肝脏内缺乏葡萄糖-6-磷酸酶而引起的。

1955年日本学者九木田等证实了白化症患者毛囊基质内的黑色素细胞缺乏酪氨酸酶。

1958年法国学者B·N·拉迪等证实了尿黑酸尿症患者肝脏内缺乏尿黑酸氧化酶。

1970年Y·M·王等证实了戊糖尿症患者的红细胞内缺乏木糖醇脱氢酶。上述疾病都是中间代谢发生障碍的结果。

酶蛋白都由基因编码。如果编码某一种酶蛋白的基因发生的突变使所编码的蛋白质的活性中心发生了改变，那么这一种酶的活性往往降低甚至完全丧失，相应的生化反应也就不能顺利地进行，由此可以造成这一反应的底物或前体的积贮或者造成正常产物的不足或异常产物的出现。如果前体是有毒害的或正常产物是必需的，就会带来先天性代谢异常疾病。

苯丙氨酸经苯丙氨酸羟化酶的催化成为酪氨酸（反应1）。如果编码这一酶的基因发生突变而使这一反应不能顺利进行，那么体内苯丙氨酸积贮，尿中出现苯丙氨酸的氧化产物苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸和邻-羟苯丙酮酸等异常产物，从而导致苯丙酮尿症；患者脑发育受损害，多数智力低下。由于正常产物酪氨酸又是黑色素的前体，所以酪氨酸的不足使患者毛发和肤色都较浅。

酪氨酸一方面经过许多生化反应而生成黑色素(反应2)，另一方面经过两个生化反应而成为尿黑酸(反应3)，后者又进一步分解成为延胡索酸和乙酰乙酸或转变成为一种褐黄色物质(反应4)。如果基因突变使酪氨酸转氨酶失活，那么反应2便不能顺利进行，于是发生高酪氨酸血症（或称酪氨酸血症Ⅱ），患者血液中酪氨酸增多，智能低下。如果对-羟基苯丙酮酸氧化酶失活则反应3不能顺利进行，出现遗传性酪氨酸血症（或称酪氨酸血症Ⅰ），患者肝脏肿大，肾功能受损。如果尿黑酸氧化酶失活则反应4不能顺利进行，发生尿黑酸尿症，患者的尿液在接触空气后变为黑色，老年时容易由于褐黄色物质在软骨组织中的沉积而引起关节炎。如果酪氨酸酶失活则反应5不能顺利进行，黑色素不能形成，于是导致白化症。

目前已知先天性代谢缺陷所带来的疾病有1000余种，从不同的角度可以区分为多种类型：

①根据代谢物的生化性质，可以分为碳水化合物、氨基酸、脂类（包括鞘磷脂、糖鞘脂、糖脑苷脂、神经节苷脂、粘脂）、粘多糖、类固醇激素、核酸（包括嘌吟和嘧啶）、金属离子、维生素等代谢缺陷。

②根据疾病的发病机理，可以分为主动转运障碍（例如肾性糖尿病、尿崩症所造成的缺陷）、代谢物累积或积聚过多（例如糖原累积病、粘多糖病所造成的缺陷）、中间代谢障碍（例如尿素循环障碍、叶淋病）以及合成障碍（例如高脂蛋白血症、肾上腺皮质类固醇合成障碍所造成的缺陷）。

③根据遗传方式，可以分为单基因和多基因两大类。单基因又可分为常染色体隐性、常染色体显性、X连锁隐性和X连锁显性等类别。

先天性代谢缺陷在临床上可以是无症状的，例如戊糖尿症；可以是在一定外界因素诱发下才出现症状的，例如葡萄糖-6-磷酸脱氨酶（G6PD）缺陷（见药物遗传学）；也可以是不经诱发便呈现持续症状的，其中轻度的可以长期存活，甚至达正常存活年龄，严重的往往导致死亡，例如脂类累积病的患儿一般都在婴儿期死亡。

从遗传方面减少群体中先天性代谢缺陷发病率的措施主要是：

①避免近亲结婚。

②遗传咨询。根据家系中病员的分布，疾病的遗传方式，可推算生出有病儿童的几率，就可决定应否生育或继续妊娠等。

③杂合体检出隐性遗传的杂合体外表正常，然而相应的酶的活性常界于正常人与隐性纯合体患者之间。因此可通过酶活性的测定检出杂合体，但如果测定的结果与正常值重叠，就须用其他方法，例如采用苯丙氨酸耐量试验可以检出苯丙酮尿症杂合体。在高发地区的群体中检出杂合体可以有效地预防先天性代谢缺陷病的发生。

④产前诊断。某些先天性代谢缺陷可以通过测定培养的羊水中胎儿脱屑细胞的酶活性而检出。到1979年为止，已经有75种先天性代谢缺陷可用此法检出。某些代谢缺陷例如杜氏肌营养不良或称假肥大性营养不良可以通过胎儿内窥镜抽取胎儿血标本检出。自80年代起已应用重组DNA技术产前诊断先天性代谢缺陷，从而进入基因诊断水平。这对于指导人工流产有很大的帮助，特别是对于已生育过先天性代谢缺陷患儿的孕妇更有意义。

先天性代谢缺陷的治疗主要采用酶疗法。70年代以来用在体内能降解的尼龙薄膜包装酶制成微囊（人工细胞），把这种人工细胞定期给患者输入是治疗酶缺陷很有前途的方法。补充缺乏的代谢（产）物，避免接触诱发物质，诱导代谢以减少体内积贮的物质，使用抑制剂，使用辅酶，限制摄入缺陷酶的底物以及补充缺乏的物质等都是临床上常用的疗法。

新生儿遗传代谢病检查是一种简易、快速和廉价的血斑试验。通过这种筛查可以及早发现孩子是否患有先天性遗传病，并进行及时的治疗，使其健康成长。

遗传代谢病近年逐渐成为导致新生儿死亡和残疾的主要原因，尤其是在实行计划生育的今天，更应努力降低此类疾病的危害。代表着世界临床检验技术发展最高水平的液相串联质谱判读（LC-MS/MS）技术可以做到用一滴血样，在几分钟内一次分析近百种代谢物，检测35种遗传代谢病，可以说是目前世界上最先进、最省钱、最高效的筛查方法。世界发达国家都普遍采用这一技术进行新生儿的筛查。我国已引入这一专利技术，并有经美国疾病控制中心（CDC）认证的协和检验医学研发中心在全国范围内提供服务。因此，中国已经从技术上具备从目前的第一代新生儿筛查发展到第二代的35种遗传代谢病检测，达到发达国家水平。

目前，在我国每年2000多万的出生人口中，约有40万到50万的儿童患有遗传代谢病。它给患儿家庭和社会带来了巨大的危害。

对遗传代谢病的患者而言，愈早发现，愈早治疗，对患儿愈好。卫生部基层卫生与妇幼保健司原司长李长明教授认为，新生儿疾病筛查是提高出生人口素质、减少出生缺陷的第三级预防措施，是婴儿迈入健康人生的第一道“安检”。国家《母婴保健法》及其实施办法已明确规定医疗保健机构应逐步开展新生儿疾病筛查，并将其列入母婴保健技术服务项目。李教授强调：“遗传代谢病是新生儿疾病筛查中重点筛查的一大类疾病，进行更多病种、更高覆盖率的筛查对降低出生缺陷、提高人口素质意义重大。”

据了解，1981年，上海市在我国首先开始了在新生儿中筛查苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下和半乳糖血症。1989年起，北京、上海、广州、天津等省市逐步开展了苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能低下常规筛查。1994年，国家颁布了《母婴保健法》，以法律形式确定了新生儿作筛查在疾病预防中的地位。但从总体来说，我国的新生儿疾病筛查工作还比较落后，全国每年出生2100万活产儿，仅有50多万接受这一筛查，覆盖率不到3%。此外，筛查病种也少，遗传代谢病一般只查两项。很多患儿因未能及时诊断和治疗，造成严重的智力残疾，严重影响了出生人口素质的提高。

新技术，可有效控制

在新生儿的疾病筛查方面，发达国家已走在我们前头。据中国医学科学院、中国协和医科大学检验医学研发中心教授何健介绍，目前国际上对新生儿疾病的筛查主要采用“液相串联质谱判读技术，一般在新生儿出生24小时后即由专业护士采新生儿的足跟血一二滴，几分钟后便可检测30余种遗传代谢病。

有关资料显示，美国2007年已有88%的地区采用液相串联质谱判读技术进行新生儿筛查；德国 1991年至2001年间采用液相串联质谱技术对出生人口的98%进行了筛查；澳大利亚自2004年起实现了全部采用液相串联质谱判读技术进行新生儿遗传代谢病的筛查；日本、韩国的新生儿筛查已经由家长自愿筛查变为依照国家立法必须进行的项目。“我国采用液相串联质谱判读技术进行新生儿筛查刚刚开始，任重道远！”何健说。

今年7月12日，由中国优生科学协会、中国医学科学院、中国协和医科大学检验医学研发中心共同发起的“生命绿洲行动”——遗传代谢病检测全国普及活动的启动仪式在北京举行。中国优生科学协会秘书长夏雪红教授表示，此次活动的宗旨就是为提高出生人口素质，减少出生缺陷，推动母婴保健和优生优育科学事业的发展。活动汇集了全国在优生优育、遗传代谢病诊治方面的著名专家，成立了以卫生部老一辈领导钱信忠、林佳楣为名誉主任的全国指导委员会。“生命绿洲行动”将利用大约3年的时间，通过举办论坛、专业培训、科普大课堂等形式在全国广泛宣传新生儿筛查理念，普及遗传代谢病检测及诊疗知识，推广新一代遗传代谢病检测技术，树立“人生第一次体检”的观念，增强育龄家庭的疾病预防意识。

“遗传代谢病是可治疗、可控制的。”“生命绿洲行动”全国指导委员会副主任、遗传代谢诊疗专家杨艳玲研究员说，筛查出现阳性结果的儿童需要进一步确诊，遗传代谢病代谢异常的确诊主要依靠代谢物的测定和酶活性测定。总的治疗原则是减少代谢缺陷造成的毒性物质蓄积、补充正常需要物质、酶或进行基因医疗。大多数遗传代谢病以饮食治疗为主，部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。通过对症治疗许多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、学习和工作。