20世纪90年代，其在达特茅斯结识了动画师菲尔·罗德，两人联手制作了一些仅用相机、彩色铅笔和纸片制作而成的动画短片。克里斯托弗·米勒还画了一篇名为《神奇松鼠斯莱兹》的学生报纸连环画。之后，《达特茅斯校友杂志》上刊登了一篇关于克里斯托弗·米勒的文章，这篇文章被迪士尼首席执行官迈克尔·艾斯纳看到。大学毕业后，他和菲尔·罗德一同前往洛杉矶并与迪士尼达成了一项开发协议，负责制作和儿童有关的内容。
1999年1月17日，由其担任编剧的电视剧《佐伊》播出，这是其首次担任编剧的作品。2002年11月2日，与动画师
菲尔·罗德共同为MTV创作的动画剧集《克隆高校》播出，该剧描绘了就读于同一所高中里的一群青少年克隆人之间的故事。之后，该动画剧集被MTV取消。2003年，其担任制片人的电视剧《路易斯》播出。
2004年6月16日，担任编剧及制片人的电视剧《说唱麻吉》播出；同年，其还担任了电视剧《Cracking Up》的制片人。2005年，担任短片《奇妙小镇》的制片人；9月19日，其担任编剧及制片人的电视剧《
老爸老妈的浪漫史第一季》播出，该剧由
乔什·拉德诺、
寇碧·史莫德斯、
杰森·席格尔联合主演。
2008年12月5日，担任编剧的喜剧片《
性事电影》上映。2009年9月18日，由其自编自导的动画电影《
天降美食》上映；之后，其凭借动画电影《天降美食》获得第37届动画安妮奖最佳导演提名、第37届动画安妮奖最佳编剧提名。
2012年3月16日，与克里斯托弗·米勒共同执导的喜剧片《
龙虎少年队》上映，影片改编自1987年的同名电视剧，由
乔纳·希尔、
查宁·塔图姆联合主演。2013年9月19日，与菲尔·罗德联合执导的电视剧《
神烦警探第一季》在美国Fox电视台播出，该剧由
安迪·萨姆伯格领衔主演；9月27日，由其担任编剧及制片人的动画电影《
天降美食2》上映。
2014年2月7日，与菲尔·罗德联合执导的动画电影《
乐高大电影》在美国上映，其凭借该片获得第42届动画安妮奖最佳导演提名、第42届动画安妮奖最佳编剧；6月13日，与克里斯托弗·米勒共同执导的喜剧片《
龙虎少年队2》上映。
2015年3月1日，其担任制片人的电视剧《最后一个男人第一季》播出，该剧由
威尔·福特领衔主演；9月27日，担任制片人的电视剧《
最后一个男人第二季》播出。
2017年1月23日，其担任制片人的喜剧片《
布里斯比熊》上映，影片由
凯尔·穆尼主演；3月3日，担任制片人的动画电影《
乐高蝙蝠侠大电影》在中国内地上映；3月5日，其担任制片人的科幻剧《
重造历史》播出；9月22日，由其担任制片人的动画电影《
乐高幻影忍者大电影》上映；10月1日，担任制片人的电视剧《
最后一个男人第四季》播出。
2018年5月25日，其担任制片人的科幻片《
游侠索罗：星球大战外传》在中国内地上映，该片由
阿尔登·埃伦瑞奇、
伍迪·哈里森、
艾米莉亚·克拉克联袂主演；10月19日，由其担任制片人的动画电影《
雪怪大冒险》在中国内地上映；担任制片人的动画电影《
蜘蛛侠：平行宇宙》在中国内地上映，该片的全球票房为3.843亿美元。
2019年2月4日，担任制片人的动画剧集《
独角猫！ 第二季》播出；3月22日，由其担任编剧及制片人的动画电影《
乐高大电影2》在中国内地上映。2021年4月30日，担任制片人的动画电影《
智能大反攻》上映；6月30日，由其担任制片人的动画电影《
美国：一部电影》在Netflix上映。
2022年，其开始尝试自编自导电视剧《
余兴派对第一季》；随后，他与制片人菲尔·罗德在制作剧集内容的过程中逐渐萌发了以剧中不同角色的视角讲述同一个夜晚故事的想法，以此来增添剧集的趣味性。
2023年2月24日，其担任制片人的惊悚片《
可卡因熊》上映；5月23日，担任制片人的动画剧集《
克隆高校第一季》播出；6月2日，由其担任制片人并负责撰写剧本的动画电影《
蜘蛛侠：纵横宇宙》在中国内地上映；7月12日，自编自导的电视剧《
余兴派对第二季》在美国播出；8月18日，其担任制片人的喜剧片《
复仇狗联盟》上映。
克里斯托弗·米勒以推崇小人物类型的角色而闻名。他对角色所产生的真情实感是其作品中的核心内容。在电视剧《余兴派对》中，导演克里斯托弗·米勒充分运用谋杀悬疑这类题材丰富的多样性，打造出一部有趣的剧集。克里斯托弗·米勒以某种方式让谋杀看起来非常有趣，将在电影《龙虎少年队》以及动画电影《蜘蛛侠：平行宇宙》中所呈现出的自我意识完全提升到了另一个层次。而且，在电影《龙虎少年队2》里，其也会通过在闹剧和幽默之间保持平衡，从而使片中的人物之间看起来会产生共鸣。（《Pastemagazine杂志》、《帝国》、综艺评）