这两个亚洲最强的全职杀手经过连场激战即将在死亡线上遇见，而可以活着的，只有一人。O长年生活在一个只有杀戮和孤独的世界，在他的至爱兰茜（Nancy）死后将自己完全封闭起来。O居住在街道中一个安全隐蔽的住所里，正在这时天真无邪的秦小姐（林熙蕾饰）闯进了他的情感世界，他的生活从此改变。秦小姐被雇佣打扫这间房子，却从未见过那个神秘的雇主。事实上，她甚至不知道自己与这栋房子以前的女主人十分相似。秦小姐开始探寻更多有关这位雇主的秘密，正在这时，托尔出现了。耀眼而冲动的托尔喜欢杀人的刺激并立志成为头号职业杀手。他对Chin的想法和她对雇主的忠诚表示怀疑。秦小姐却对托尔想要揭穿她的雇主真正身份的意图一无所知。
此时，一位经验丰富的国际刑警李锦富（任达华饰）已经对O进行了5年以上的追踪。正是李揭露了奥运会神枪骆敬华和他年轻的弟弟骆达华患上大脑疾病而在比赛失利的事件。这两位神枪手在失去金牌后神秘地消失了。被托尔激怒和被李的追捕使O向他的经纪人C7求助。可O却不知道他的经纪人事实上就是骆敬华---托尔的哥哥。托尔坚持要与O生死决斗迫使C7把O从刑警李的追捕中解救出来。两名杀手一起消失了，究竟谁才能在决斗中幸存？
杜琪峰和刘德华在未购下原著小说版权之前已经沟通过，都觉得《全职杀手》有得搞，而
韦家辉对将这本小说改编成电影亦非常有兴趣。杜琪峰对《全职杀手》感兴趣是出于市场上的考虑∶小说题材特别，受年青人欢迎，商台也将小说改编成广播剧，未拍成电影已受注目。每年香港出版的书为数不少，改编一本能够受注目的书，总好过自己编一个无人知的题材。剧本在1999年尾完成，但当时杜琪峰正赶着拍摄中国星的几部电影如《孤男寡女》、《辣手回春》及《钟无艳》等，到《钟无艳》完成之后，杜琪峰才再捡起《全职杀手》的工作，所以花了很长时间筹拍一样。
影片在制作策划时是作为一部亚洲电影，而不单纯是一部“香港本土电影”，所以全片对白以英语和日语为主。影片拍摄时，取景地点包括香港、澳门及新加坡等。影片后期制作全部都是在多伦多进行，负责剪接的剪辑师是由林岭东推荐，他来港为该片剪辑了一个预告片后，杜棋峰很满意，遂全部交由他主理剪接事宜，其后该剪接师表示有意再做音响效果，并夸口不满意不收钱。
本片对杜琪峰来说，有了突破，杜琪峰以往电影世界里的女性，都会处于一个从属状态，她们的困难，往往是如何跟上男人的生命节奏。然而在《全职杀手》的Chin身上，却体会到另一种生存状态。作为杀手身边的女人，处于杜琪峰的作品里，自然有生死攸关的问题。Chin的前身Nancy就不得好死，这次她难得有着选择的空间，可以选择去爱哪一个。虽然影片对她的内心世界着力不足，但每次她都作出最精明的抉择。她没有执意地强悍勇猛，她试过去开枪，被捉弄后没逞强继续下去，相反片中另一女角，任达华身边的应采儿，就只落得英勇殉职的下场了，毕竟枪火无情，但是她也发挥了水性力量，让男人去选择，任命运安排，她惟一介入的是向前刑警说出真相（京华时报评）。
总的来说，影片剧情很简单，大致上和原著差不多，改动不大。但是风格突出，在刻意之表象下，少有的关注极特殊人群的内心，从奥运选手到全职杀手，从全职探长到侦探小说作家，无疑是张扬极端的颠覆（腾讯娱乐评）。