永禄8年(1565年)，
三好三人众与
松永久秀杀害将军足利义辉，其弟足利义昭逃亡藏身在六角家中。于是
三好三人众用管领的职位引诱义治，义治答应所以义昭遭到流放。也因此流落到织田家的足利义昭成为了
织田信长对六角家发动攻略、
上洛的最好借口。
此后，在与
浅井氏的战争进一步失利的情况下，为了解决六角家对领国控制的危机，六角义治于永禄十年（1567年）制订颁布了非常有名的战国
大名分国法《六角氏式目》。式目是承祯、义治父子与二十名有力的家臣起誓同遵条例的起请文。与同时代其它国领完全不同的，《六角氏式目》实质上是六角家当主与家臣相互制约权力的约定，家臣团的权益有了有力的保障。虽然义治想以此方式挽回人心，但没有发挥太大的作用。
但义治是个相当愚闇的人物，由于嫉妒六角家的重臣后藤贤丰的影响力，义治于永禄六年（1563年）十月一日杀害了后藤贤丰父子三人，引发了世称“观音寺骚动”的变乱，永田、三上、
池田、进藤和平井等重臣纷纷反叛，义治因此被逐出
观音寺城，曾占近江绝对支配地位的
六角氏的权力一落千丈，直到在蒲生定秀的协调下义治才得以回到观音寺城。但是六角家已经因为观音寺骚动造成相当大的内部分裂，力量因此变的严重衰退。
永禄十一年（1568年）9月，拥立足利义昭
上洛进京的
织田信长亲统大军进攻
观音寺城，六角父子以观音寺为中心召集各地支城的军力以笼城战来抗击信长。六角氏的宿敌浅井长政也领兵前来会合信长，因为前此的分化瓦解工作做得好，六角麾下以
蒲生氏为首的家臣们纷纷倒戈来投，一天之内两座城池失守，织田、浅井联军一路势如破竹，如入无人之境，
六角义贤、义治父子无奈，只得弃城逃往
伊贺国甲贺，这样近江六角氏事实上宣告灭亡了，虽然义贤、义治父子之后也曾率领残余的部众进行了一些抵抗，比如有名的杉谷善住坊暗杀信长未遂事件等，但是到了信长建造起
安土城，确立了霸权后，六角义治就只能前往投靠
武田信玄，天正十年（1582年）武田家灭亡又开始逃亡，最后义治投靠
丰臣秀吉与
丰臣秀次，并且出任
丰臣秀赖的弓道师傅而结束一生。