更始二年（公元24年）冬，
赤眉军分为两路西进，夺取绿林军占据的长安（今西安西北）。忙于征讨河北农民军的
刘秀，欲乘
绿林军和赤眉军火并之机夺取关中，派遣
邓禹为前将军率2万精兵西进。同时任命寇恂为河内太守，行大将军事，镇守河内郡（治怀县，今河南武陟西南），供应邓禹军粮秣、器械；派冯异为孟津将军，领魏郡（治邺，今河北临漳西南）、河内兵屯黄河边，专力防御洛阳（今河南洛阳东）方面更始军。
次年正月，邓禹率军由野王（今沁阳）出发，经箕关（今济源西），进围河东郡治安邑（今山西运城东），久攻未克。六月，邓禹遣将击败更始援军数万人于解县（今运城解州镇），复大败驻守河东、弘农（郡治今河南灵宝东北）的更始军十余万人，平定河东。七月，
邓禹军渡河（黄河），入夏阳（今陕西韩城南），在衙县（今白水北）击破更始军十余万人。九月，赤眉军入长安，更始政权覆灭。邓禹不纳诸将径取长安的建议，引兵转向上郡（郡治肤施，今榆林东南）、北地（郡治马领，今甘肃庆阳西北）、安定（郡治高平，今宁夏固原）等郡，筹集粮食，休养士卒，相机进取。直至建武二年（公元26年）正月，赤眉军粮尽放弃长安西行，邓禹才乘虚引兵入长安。十月，
赤眉军被隗嚣军击败，回军至阳城（今甘肃华亭南）、番须（今陕西陇县西北）。邓禹遣军阻击，败于郁夷（今宝鸡东）。赤眉复回长安，邓禹退至高陵（今属陕西）。刘秀以冯异替换邓禹，告诫冯异务重安民。三年闰正月崤底之战，冯异大破退出长安东归的赤眉军。其时，关中被延岑等武装势力割据，多者万余人，少者千人，攻战不休。
冯异以征西大将军衔且战且进，先后击败延岑、张邯、任良联军和公孙述所遣蜀军，摧毁各地豪强武装，安抚百姓，经三年努力，平定关中。