1914年经人介绍，净严进入北京三时学会主办的道德学社修学。决心皈依佛家，作了居士。拜佛学名家太虚大师为师。1922年，太虚为了培养僧才创办了武昌佛学院，这是当时国内佛教界最高学府之一。释净严入该院修学，二年后由预科班、本科班而入研究部，被学院任为预科班讲师。1925年，净严与孔泽普、慕西于开封建立
河南佛学社，得到省长岳维峻、财政厅长刘积学和任芝铭等的大力支持，刘积学任社长，净严等任理事，驻军统领、新蔡人袁西航任总干事。
1927年，净严应邀赴江苏常熟法界学院任讲师，兼任该院出版的佛教月刊《晨钟》编辑。有《弥陀下生经》、《大乘五蕴论》、《弥陀菩萨戒本》、《弘一大师》、《四分律》、《戒相本》等讲义，流行于当时。同年，在苏州灵岩山寺由慈舟剃度出家，又在宁波天童寺受戒。1935年，净严重返河南，当开封铁塔寺住持，于寺内创办了河南佛学院。聘太虚大师为名誉院长，慕西法师为院长，自任教务主任。
净严还兼长中医。自1939年起从上海募捐药品，成立佛学社施诊所，1952年施诊所改为开封市第二中医诊所。抗日战争胜利后，净严仍主持佛学社与铁塔寺。1946年创办开封中医学校，兼任校长。
中华人民共和国成立后，净严自发组织僧众学习时事政策，拥护中共领导，支持人民政府法令的实施，净严曾亲自执笔撰写了《欢呼西藏和平解放》、《粉碎美帝发动细菌战的阴谋》等文章，发表在《河南日报》上。为参加社会主义建设，净严在1952至1966年应邀入开封益丰面粉公司，在医务室担任医生。1957年人民政府修整铁塔时，净严将珍藏的佛“舍利”献出，供奉于塔顶宝瓶之中。 “文化大革命”时期，他受到较大冲击。中共十一届三中全会后，净严积极参加社会活动。1983年，净严看到河南佛学社的大雄宝殿残破，影响佛事活动，遂将补发给他“文化大革命”时期扣发的工资3000元全部捐献，加上人民政府补助及善男信女乐捐，又将大雄宝殿修补完好。净严先后任中国佛教协会理事、河南省佛教协会会长、佛学社法师、省第四届政协委员和开封市第四届政协常委、第八届人大代表。