710年（景云元年），
韦皇后意欲篡位，毒死
唐中宗，改立温王李重茂为帝，并临朝听制。刘幽求与临淄王
李隆基暗中定计，与
钟绍京、麻嗣宗、
薛崇简等人发动唐隆政变，入宫诛杀韦后，并经手发出一百多道诏书。次日，李重茂命相王
李旦辅政，进封李隆基为平王。刘幽求擢拜
中书舍人，参知政务，成为宰相，并赐爵中山
县男。
不久，李旦接受李重茂禅位，登基为帝，是为
唐睿宗。刘幽求代理
尚书右丞之职，仍旧担任宰相，并进封银青
光禄大夫、徐国公。当时，李隆基建有大功，群臣都建议立为太子，
皇长子宋王
李成器也极力请求。刘幽求进言道：“臣听说铲除天下祸患的人应当享有天下的福分。平王拯救社稷君亲于危难，论功最大，论德最贤，应为太子。”唐睿宗遂立李隆基为皇太子。
711年（景云二年），刘幽求罢相，改任户部尚书，不久又调任吏部尚书。同年十月，刘幽求进拜
侍中。唐睿宗还赐
铁券，让他享有免死十次的特权，并准许他的子孙世代承袭徐国公的爵位。
712年（先天元年），皇太子李隆基继位，是为
唐玄宗，尊唐睿宗为
太上皇。刘幽求自认为功劳在群臣之上，以为唐玄宗会任命他为
尚书左仆射兼领
中书令。不料，唐玄宗却任命
窦怀贞为
左仆射、
崔湜为中书令，而刘幽求则为尚书
右仆射、
同中书门下三品。他心中不平，怨愤之情形于颜色。
当时，
太平公主权倾朝野，宰相多出其门下。刘幽求便打算与右羽林将军
张暐率
羽林军诛杀太平公主，并让张暐密禀唐玄宗：“窦怀贞、崔湜、
岑羲等人都是依靠太平公主才当上宰相的，日夜图谋不轨。如果陛下不早日除掉他们，一旦事变突然发生，太上皇怎么能平安呢！臣已经与刘幽求定好了计策，就等陛下下令。”唐玄宗深以为然。
事后，张暐又将密谋泄露给
侍御史邓光宾。唐玄宗得知，非常恐惧，急忙将刘幽求等人的罪状列举报告给唐睿宗，刘幽求因此下狱。不久，
法司上奏：“刘幽求离间皇帝骨肉至亲，应该判处死刑。”唐玄宗以刘幽求于国有功为由，向睿宗求情，希望免除他的死罪。唐睿宗遂将刘幽求流放岭南
封州（今广东封川），张暐、邓光宾也都遭到流放。
刘幽求被流放后，崔湜命广州都督
周利贞将其杀死。桂州
都督王晙得知这一阴谋，便将刘幽求扣留在桂州，并对周利贞索要刘幽求的公文不予理会。后来，崔湜数次向
王晙施压，让他遣送刘幽求。王晙仍旧不理，刘幽求这才得以幸免。
713年（开元元年），唐玄宗发动
先天政变，诛杀太平公主。刘幽求被召回朝中，升任
金紫光禄大夫、尚书左仆射、
上柱国，并参与军国重事。十二月，唐玄宗更改官制，刘幽求改任尚书
左丞相兼
黄门监，不久被罢相，改任
太子少保。
神龙政变时，桓彦范等人虽诛杀
张易之兄弟，但却没有杀死
武三思。刘幽求进言道：“不杀武三思，你们最终会死无葬身之地。现在若不早作准备，等到大祸临头时就来不及了。”
桓彦范不听。后来，武三思果然窃取朝权，将桓彦范等五人陷害致死。
李适：神龙中，诸武擅权，惎间王室，则有若扶阳王彦范等推戴中宗，绍复洪业；景龙末，嬖韦窥国，渎紊乾纲，则有若徐国公幽求等左右玄宗，扫除凶秽。
李巽：
姚元崇、
宋璟、刘幽求，或辅相一代，致理平之化；或忘身徇难，成中兴之业。
刘昫：刘徐公负不羁之材，逢抵巇之运，遂能奋命决策，扶力中兴，朝为徒步之人，夕据公侯之位，苟非轻死重利，不耻不义之富，安及此哉！
宋祁：幽求之谋，绍京之果，日用之智，琚之辩，皆足济危纾难，方多故时，必资以成功者也。雄迈之才，不用其奇则厌然不满，诚不可与共治平哉！姚崇劝不用功臣，宜矣。然待幽求等恨太薄云。
848年（大中二年），
唐宣宗将三十七位功臣的画像挂在凌烟阁内，其中就有“尚书左仆射刘幽求”。