利比（注射用重组人干扰素β），适应症为复发型多发性硬化症。临床试验中，此定义为近两年内曾有两次或两次以上急性复发的情况。

立比扶®注射剂 66 mcg

Rebif ® solutionfor injection 66 micrograms (卫署罕菌疫输字第 000012 号)

立比扶®注射剂 132 mcg

Rebif ® solution for injection 132 micrograms (卫署罕菌疫输字第 000013 号) 本药限由医师使用

Rebif solution for injection 66 micrograms Rebif solution for injection 132 micrograms

每支 1.5 mL 注射液的预填药匣内含interferon beta-1a** 66 mcg (18 MIU*)，其含量相当于 44 mcg/mL。

每支 1.5 mL 注射液的预填药匣内含interferon beta-1a** 132 mcg (36 MIU*)，其含量相当于 88 mcg/mL。

* 百万国际单位(Million International Units)，测量方式藉由细胞病变效应(CPE)之生物鉴定法对照厂内 interferon beta-1a 的标准品测得， 其厂内标准品可用来校正目前的国际NIH 标准品(GB-23-902-531)。

** 经基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)制造产生。

已知效能的赋形剂：7.5 mg benzyl alcohol。赋形剂清单，请参阅 6.1

注射用溶液置于药匣中

澄清至淡乳白色的溶液，pH 值为 3.7-4.1，渗透压为 250-450 mOsm/l。

4.1 适应症

复发型多发性硬化症。临床试验中，此定义为近两年内曾有两次或两次以上急性复发的情况。

无复发情况的续发性渐进型多发性硬化症(secondary progressive multiple sclerosis)使用疗效尚未证实。

所有治疗均需由有经验的医师监督下使用。

Rebif ®建议剂量为 44mcg，每周三次皮下注射。

若经医师评估不适合使用高剂量者，则建议将剂量调整为低剂量的 22mcg，每周三次皮下注射。为避免急性反应并减少副作用的发生，第一次使用Rebif ®时，须逐步增加剂量。

建议逐步增加剂量方式如下: 治疗的第一、二周，每次注射 8.8mcg，之后的两周，每次注射 22mcg，第五周后，每次注射 44mcg。

儿童病人

Rebif ® 尚未有使用在 16 岁以下儿童的临床报告，故 16 岁以下儿童不应使用Rebif®。

使用用法

Rebif®注射液药匣之设计为配合RebiSmart 自动注射器或手动式RebiSlide注射器，在病人及/或照顾者经过适当训练后，做多次性使用。医师需与病人讨论并建议最适合其使用之注射辅具。

除非有其他无视力问题的人可提供协助, 否则视力不佳之病人不建议使用RebiSlide。关于用法，RebiSmart 及RebiSlide 包装内皆附有操作说明，使用者需遵守其操作方式。

Rebif®在注射之前或注射后 24 小时，建议可使用解热镇痛剂降低因使用Rebif®相关的类感冒症状。

至目前为止，治疗时间的长短并无定论。目前 Rebif®未有超过四年以上的安全、效能报告。因此建议在开始使用 Rebif®后每两年， 应由医师针对每位病人情况决定是否继续使用。

· 曾有对天然或重组interferon beta 或其他段落 6.1 所列赋形剂成份过敏者。

· 目前有严重忧郁症病人且/或有自杀倾向者(请参阅 4.4 与 4.8)。

病人应被告知可能发生十分常见的副作用，包括类似感冒的症状(请参阅 4.8)。这些症状多在治疗初期发生，持续治疗后即会消失。

血栓性微血管病变(Thrombotic microangiopathy, TMA)

已有使用 interferon beta 药品发生血栓性微血管病变的案例之报告，如血栓性血小板减少性紫斑症(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP)或溶血性尿毒症候群(Haemolytic Uremic Syndrome,HUS)，包含死亡个案。前述案例的通报来自治疗期间不同时间点， 且可能在开始使用interferon beta 治疗后的数周至数年后发生。早期的临床表征包含血小板减少症、新发生的高血压、发烧、中枢神经系统症状(如精神错乱，轻瘫)以及肾功能受损。若观察到有 TMA 的临床表征，建议进一步检测血小板浓度、血清乳酸脱氢酶(LDH)、血液抹片的破碎状红血球(schistocytes)以及肾功能。如果经诊断为TMA，应立即治疗(考虑进行血浆置换)并停止使用Rebif®。

抑郁与自杀企图

曾患有或现在有忧郁症的病人，特别是先前曾有自杀倾向者，在使用 Rebif®时应特别给予警告（请参阅 4.3）。多发性硬化症病人或使用干扰素类药品者一般会有情绪沮丧或自杀倾向增加的情况。若使用 Rebif®后如有忧郁症或有自杀倾向等症状发生时，应立即与医师连络。忧郁症病人在使用Rebif®时应小心监测，必要时可暂停Rebif®的治疗(请参阅 4.3 与 4.8)。

癫痫

对有癫痫病史的病人、正在使用抗癫痫药物，尤其是癫痫未被抗癫痫药物适当控制的病人，使用 Rebif®前应先予以警告(请参阅 4.5

与 4.8)。

心脏疾病

患有心脏疾病如心绞痛、充血性心衰竭、心律不整开始使用interferon beta-1a 时需严密的监测。使用interferon beta-1a 所引起的类似感冒症状可能会对患有心脏疾病病人造成影响。

注射部位坏死

曾有注射部位坏死的报告(请参阅 4.8)。为防止坏死现象发生，建议：

· 使用无菌的注射操作

· 每次改变不同的注射部位

病人的自我注射方式须定期检查，尤其当有注射部位反应发生时。

当病人注射部位有皮肤损伤如红肿或注射部位有渗出体液时，在继续使用 Rebif®前须与医师讨论。若病人注射部位有多处的伤口， 则必须暂时中断Rebif®的治疗，直到伤口愈合为止。若只有一处伤口，且面积不大，则可继续接受治疗。

肝脏功能异常

在 Rebif®的临床试验中，没有症状的肝转胺基酶数值上升是普遍的(特别是 alanine aminotransferase, ALT)，约有 1~3%病人的肝转胺基酶数值高过正常值上限的五倍。由于无临床症状，应在治疗前及开始治疗后的第 1、3、6 个月定期监测ALT，往后仍应定期监测。如果ALT 值高于正常值上限的五倍，则应考虑降低 Rebif®剂量，并在酵素数值回复正常后逐步的调升剂量。曾有明显肝脏疾病病史、有临床症状的进行性肝脏疾病、酒精滥用或血清ALT 增高(>2.5 倍正常值上限)者使用Rebif®前即需先给予警告。如有黄疸或其他肝功能障碍的临床症状发生，则应停止使用Rebif。

Rebif 与其他的interferon beta 一样，有引发严重肝损害，包括急性肝脏衰竭的可能性(请参阅 4.8)。大部分严重肝损害的案例都发生在治疗初期的六个月内。目前对于引发此种少见的肝功能障碍临床症状的机转尚未明朗，没有已知的特殊危险因子与此副作用的发生相关联。

检验数值异常

使用干扰素类药品会造成检验数值改变。Rebif®44 mcg 的总发生率略高于Rebif® 22 mcg。除了多发性硬化症病人需监测检验数值外， 建议在开始 Rebif®治疗后，应在第 1、3、6 个月监测肝功能酵素指数、血球总数、血球分类计数、血小板数等血液检查。之后没有临床症状也应定期检查。在刚开始使用Rebif® 44 mcg 时，应增加上述实验室检查的频率。

甲状腺失调

使用Rebif®病人偶尔会产生新的或恶化的甲状腺功能异常。建议在治疗前检测甲状腺功能，如有不正常情况则需每 6~12 个月定期检查；如果治疗前甲状腺功能正常，则不需定期检查，但一旦有临床症状发生时，则应进行检测(请参阅 4.8)。

严重肝肾功能衰竭与骨髓抑制

患有严重肾脏或肝脏功能衰竭或骨髓抑制病人使用interferon beta-1a 治疗须特别小心使用。

中和性抗体

中和 interferon beta-1a 的抗体可能会在血清中出现。目前并不了解抗体于临床上之意义。临床数据显示在治疗 24~48 个月后，使用22 mcg 及 44 mcgRebif®剂量的病人，产生抗体的比例大约分别为 24% 及13％~14％。这些抗体会减低 beta-2 microglobulin 及neopterin 对于 interferon beta-1a 的药效作用。目前抗体与疗效间的关系尚未建立，但抗体的产生会降低临床疗效与 MRI 结果。如果病人对Rebif®治疗反应不佳并已产生中和性抗体时，医师需加以评估是否值得继续使用Rebif®。

由于鉴定抗体的方法及定义尚未统一，目前无法比较不同产品间的抗原性。

其他形式的多发性硬化症

无法行动的多发性硬化症病人使用疗效与安全性报告较少。

Rebif®并未有在原发渐进型多发性硬化症病人之研究，所以这类病人不应使用。

Benzyl alcohol

本药每 0.5 毫升单剂含 2.5 毫克benzyl alcohol。

早产儿或新生儿不可投予Rebif®。婴幼儿及 3 岁以下孩童可能会造成毒性反应及过敏反应。

未在人体进行interferon beta-1a 与其他药物交互反应之研究。

在人体及动物体内，interferon 类药物会降低cytochrome P450-dependent liver enzymes活性，若Rebif 并用治疗范围狭窄且主要需经肝脏cytochrome P450 系统代谢的药品如抗癫痫或某些类别的抗忧郁药品，则需小心使用。

有关Rebif 与皮质类固醇或促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ATCH)类药物的交互反应尚未完全了解。临床研究建议， 多发性硬化症病人复发时，可同时使用Rebif 与皮质类固醇或ACTH 药物。

来自登录研究及上市后经验的大量数据（超过 1000 个怀孕结果）指出，于受孕前或妊娠第一期时暴露于 interferon beta，其发生重大先天性异常的风险并未增加。然而，由于在收集此数据时 interferon beta 尚属怀孕期间之使用禁忌，在检测出/或确认怀孕后可能会中断治疗，因此无法确定在妊娠第一期的暴露时间，而暴露于妊娠第二期及第三期的经验非常有限。

依据动物试验数据（请参阅 5.3），自发性流产的风险可能会增加。然而依据目前可获得的数据，尚无法充分评估暴露于 interferon beta的孕妇其自发性流产的风险，但目前该数据并未显示有增加的风险。如有临床需要，可以在怀孕期间考虑使用Rebif。

授乳

关于interferon beta-1a 是否会分布到母乳中，目前可获得的信息有限。若一并考虑interferon beta 的化学/生理学特性，则乳汁中分泌的interferon beta-1a 浓度应很低。

哺乳的效益及可能风险应与病人对于interferon beta-1a 治疗的临床需求一并考虑。

生育能力

Rebif®对生育能力的影响尚未被研究。

因使用interferon beta 造成的中枢神经系统方面副作用(例如:眩晕)可能会影响驾车及机械操作的能力(请参阅 4.8)。

4.8 不良反应安全性的概述

类感冒症状是使用 Rebif®治疗发生频率最高的不良反应，类感冒症状于初始治疗时最为显著，于持续治疗时，其发生率会降低；使用Rebif®治疗的初期六个月内，预期大约有 70％的病人发生典型的类感冒症状。约有 30％的病人也会发生注射部位的反应，大部分症状为轻微发炎或发红反应。临床上无症状之肝功能指数上升、白血球血液检验数值下降也是常见的。

大部份因 interferon beta-1a 治疗而产生的不良反应通常是轻微且可复原，降低治疗剂量后副作用通常可很快缓解。有时为避免严重或长期性的副作用，医师会建议暂时降低治疗剂量或停药。

不良反应的列表

呈现之不良反应是由临床研究或上市后报告信息所得(*号表示不良反应来自上市后药品监视资料)。以下为频率分类的定义：十分常见的(3 1/10)；常见的(31/100 ~ <1/10)；不常见的(31/1,000 ~ <1/100)；罕见的(31/10,000 ~ <1/1,000)；非常罕见的(<1/10,000)；频率未知(无法由现有数据评估)。

血液及淋巴系统失调

内分泌系统失调

免疫系统失调

肝胆失调

精神失调

神经系统失调

眼失调

血管失调

呼吸、胸腔和纵膈失调

胃肠失调

皮肤及皮下组织失调

5.1 药效学特性

药理治疗分类：Immunostimulants、Interferons、ATC code：L03AB07。干扰素包括数种醣化蛋白质，具免疫调节、抗病毒，抗增生等作用。

Rebif (interferon beta-1a)与人体内生性interferon beta 胺基酸序列相同。它是经由哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞)制造产生，所以具有与天然蛋白质相同的醣基化结构。

健康受试者在皮下注射interferon beta-1a 后会诱导生物反应指标(如 2’,5’-OAS activity、neopterin 与beta-2 microglobulin)之生成。单剂量皮下注射后neopterin、beta-2 microglobulin、与 2’,5’-OAS 达到最高浓度的时间为 24~48 小时、MX1 为 12 小时、OAS1 与OAS2 基因表现为 24 小时。在第一次与第六次给药后，大多数这些指标在达到最高浓度的值与时间相似。

Rebif®作用在多发性硬化症的真正机制仍在研究探讨中。

反复发作型多发性硬化症

Rebif®的安全性及效用已在患有反复发作型多发性硬化症病人使用 11～44 mcg (相当于 3～12 MIU) 每周三次皮下注射的研究结果中证实。在核准的用量(Rebif®22 mcg 及Rebif®44 mcg)下，Rebif®可降低前两年至少有两次发作且开始治疗时EDSS 值介于 0~5.0 病人的复发次数(两年期间降低 30%)及严重性。以三个月内EDSS 增加一分以上作为行动不能进展的评估，Rebif ®22 mcg 可将发生比例由安慰剂组的 39%降为 30%；Rebif ®44 mcg 可降为 27%。经过四年的治疗，与使用安慰剂两年后改用 22 mcg 或 44 mcg 治疗 2 年组的平均复发次数相较，Rebif ®22 mcg 可降低 22%；Rebif ®44 mcg 可降低 29%。

续发渐进型多发性硬化症

续发渐进型多发性硬化症(近两年内具有行动不能进展的证据，EDSS 介于 3-6.5，8 周内未有发作)的三年临床试验显示，Rebif®能有效降低复发次数约 30%，而对于行动不能进展的推迟则无明显效果。若将病人依进入试验前两年间有无复发纪录分为两组，则前两年间无复发纪录的病人对于行动不能进展的推迟并无明显效果，但对于前两年间有复发纪录的病人，其对于行动不能进展的推迟能由安慰剂组的 70%降至使用Rebif® 22 mcg、44 mcg 的 57%。应谨慎告知病人此不同的结果。

原发渐进型多发性硬化症

Rebif®尚未针对原发渐进型多发性硬化症病人进行研究，故不应使用于该类病人。

5.2 药动学特性吸收

健康受试者以静脉注射 interferon beta-1a 后，血中浓度与投与剂量成正比，呈现快速的多指数下降。皮下或肌肉注射两者的动力学是相同的。

分布

在重复投与Rebif ®22mcg 与 44mcg 皮下注射后，最高浓度通常发生在 8 小时后，但其变异度极大。

排除

在健康受试者重复投与皮下注射后，主要的药物动力学参数(如AUCtau 与Cmax)会随着剂量剂量由 22 mcg 增加至 44 mcg 而呈等比例的增加。其拟似半衰期为 50-60 小时，与多剂投与后的累积程度推估相同。

代谢

Interferon beta-1a 主要由肝脏代谢及肾脏排除。

根据一般的安全性药理研究、重复剂量毒性试验及基因毒性试验，非临床数据显示并无对人类有特殊的伤害。

Rebif®是否具致癌性并未研究。

在猴子胚胎及胎儿的研究中并未显示Rebif®会影响生殖发展。依据其他interferon alpha 及beta 的观察，并无法排除流产危险因子发生率的升高。Interferon beta-1a对于男性生殖的影响并未知。

6.1 赋形剂Benzyl alcohol D-Mannitol

L-Methionine Poloxamer 188

0.01M Sodium acetate buffer pH3.9

6.2 不兼容性未知

6.3 架储期请详见外盒。

Rebif®需放在 2-8 ℃(冰箱)中保存，勿置于靠近冷冻室之处。请勿冷冻。药匣需置于原包装中避光。

含Rebif®预充填药匣之注射器(RebiSmart or RebiSlide)必须贮存于注射器存放盒并放置于冷藏室中(2 °C – 8°C)。

为了方便携带使用，病人可将 Rebif®由冷藏室中取出并贮存不超过 25°C 的环境一次，此期间最多为 14 天，然后 Rebif®必须放回冷藏室中，超过有效期限请勿使用。

药匣(第一型玻璃)附橡皮塞并套上封口盖(材质为铝及橡胶)内含 1.5 毫升注射液。每盒装有 4 或 12 支药匣。

已预先填充于药匣之注射液可立即于RebiSmart 自动注射器或手动式RebiSlide 注射器使用。关于如何贮存含药匣之注射器，请参阅6.4。并非全部适用于Rebif®之注射器均在中国台湾上市。

多次剂量使用。只有澄清至乳白色溶液、无颗粒、无可见变质迹象的注射液才可使用。任何未使用完的产品或是医疗废弃物请依当地规定丢弃。

2020 年 3 月

制造厂：Merck Serono S.p.A.

厂 址：Via Delle Magnolie15, Zona Industriale di Modugno,70026 Modugno, Italy

药 商：中国台湾默克股份有限公司

地 址：中国台北市内湖区堤顶大道二段 89 号 6 楼