利美尼定其化学式为瑞曼尼定;N-(双环丙基甲基)-4,5-二氢-2-噁唑胺，密度为1.45 g/cm3，熔点为106 - 107ºC。临床上是第二代中枢降压药中的代表药物，在高血压、室性心律失常、心力衰竭治疗中发挥重要作用。

中文名称：利美尼啶

中文别名：瑞曼尼定;N-(双环丙基甲基)-4,5-二氢-2-噁唑胺;

英文名称：Rilmenidine;

英文别名：N-(dicyclopropylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-amine；EINECS 259-021-0;Oxaminozoline;Hyperium;S 3341;

CAS号：54187-04-1

分子式：C10H16N2O

分子量：180.24700

结构式：

精确质量：180.12600

PSA：33.62000

LogP：0.97730

外观与性状：固体

密度：1.45 g/cm3

熔点：106 - 107ºC

沸点：355.5ºC at 760 mmHg

闪点：168.8ºC

稳定性：Stable at normal temperatures and pressures.

储存条件：Keep tightly closed.

海关编码：2934999090

WGK Germany：3

安全说明：S22-S24/25

RTECS号：RP7207400

1、 摩尔折射率：48.47

2、 摩尔体积（cm/mol）：123.8

3、 等张比容（90.2K）：334.7

4、 表面张力（dyne/cm）：53.3

5、 极化率（10-24cm3）：19.21

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:1.2

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:2

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:2

6.拓扑分子极性表面积33.6

7.重原子数量:13

8.表面电荷:0

9.复杂度:219

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

化合物(I)和氯甲酸苯酯反应，得化合物(II)。(Ⅱ)和氨基乙醇反应得化合物(Ⅲ)。(Ⅲ)再用二氯亚砜氯化得化合物(Ⅳ)。(Ⅳ)环合即得利美尼定。

化合物(I)和氯乙基异氰酸酯作用，直接得到的化合物(Ⅳ)。再环合得利美尼定。

一、a-乙酰基-γ-丁内酯(2)的制备

在干燥反应瓶中，加入金属钠4．69(0．20m01)，无水乙醇，搅拌溶解后，回收乙醇。当反应物内温升至98℃时，滴加y一丁内酯17．29(0.20m01)和乙酸乙酯26．59(0.30m01)的混合液(在反应过程中，不断蒸出生成的乙醇，滴加上述混合液速度以维持反应内温80。90℃为宜)，蒸出馏出物209后(在蒸馏过程中，补充乙酸乙酯209)，继续于80～90℃搅拌2h。反应毕，冷却至室温，加入冰乙酸129和水130ml的溶液，分出有机层。水层用二氯甲烷40IIll×2提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bpl06—108cc/0．67kPa馏份，得无色液体(2)19．59(78%)。IR(film)：3005，2930，1772，1720，1378，1365，1223，1160，1025em～。

1H—NMR(CDCl3)：斟．30(t，2H，J=7．0Hz，CH20)，3．75(dd，lH，J=7，9 H2，CHCO)，2．45-3．00(m，2H，CH2)，2．40(s，3H，CH3)。

二、5一氯一2一戊酮(3)的制备

在反应瓶中，加入浓盐酸113ml、水132ml和(2)969(0．75m01)，于1000c搅拌反应直至反应液呈墨绿色后，立即蒸馏，待收集馏出液523ml后，滴加水262ml，滴加过程中，不断蒸馏，收集馏出液174ml，从馏出液中分出黄色油状物，水层用乙醚提取数次，合并油层和乙醚层，可得粗品(3)(可直接用于下步反应)。用无水氯化钙干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp71～73℃/2．67kPa的馏份，得淡黄色液体精品(3)1649(78%)。n25D=1．4371。IR(fihll)：2970，1718，1442，1415，1370，1360，1313，1178，1165，915cm-1。

1H—NMR(CDCl3)：83．50(t，2H，J=6．5Hz，ca2CI)，2．63(t，2H，J=7．0Hz，CH2CO)，2．17(s，3H，C坞)，1．85．一2．25(In，2H，CH2)。

三、环丙基甲基酮(4)的制备

在反应瓶中，加入氢氧化钠189(0．45m01)、水18rnl、氯代三乙基苄铵(TEBAC)1．549，加热搅拌回流后，滴加粗品(3)36．159(0．3m01)，回流反应1h，再滴加水37ml，回流反应lh后蒸馏，蒸馏液用碳酸钾饱和，分出有机层，水层用乙醚20rnl X 3提取，合并有机相，用无水氯化钙干燥后，过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp109～110。C/101．33kPa的馏份，得无色液体(4)21．29(84%)。nD20=1．4251。IR(film)：3013，1698，1420，1385，1258，1195，1170，1090，1030，1015，896cm-1。

1H—NMR(CDCl3)：2．24(S，3H，CH3)，1．80—2．15(m，1H，环内烷环CI—H)，0．75～1．10cm，4H，环丙烷环2 X CH2)。MS：m/z 84(M+)，69，43，41。

四、β-环丙基-β-丙酮酸乙酯(5)的制备

在反应瓶中，加入(4)25．29(0．30m01)，无水乙醚150rid，于搅拌下加入粉状氨基钠23．49(o．60m01)，加热搅拌回流0．5h后，冷却，滴加碳酸二乙酯70：89(0．60t001)，滴毕，继续搅拌回流2h。反应毕，加入乙醇适量，搅拌10min后，再加人冰5009，用盐酸调至刚果红变蓝为止。分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，依次用水、5%碳酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp97．5．101 oC/1．47kPa的馏份，得粗品(5)，再减压蒸馏，收集bp99-101 ℃/1．47kPa馏份，得精品(5)279(57%)。

五、α-环丙羰基-γ-丁酸内醋(6)的制备

在干燥反应瓶中，加入金属钠529(2．26m01)和无水乙醇1．0L，搅拌成溶液后，于冰浴冷却下，再缓慢加人(5)3559(2．27m01)后，再通人环氧乙烷1309(2．95m01)，于室温搅拌22h。反应毕，减压回收溶剂，用36%乙酸调至pH7后，用苯提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后，向剩余物中，加入水200ml，搅拌溶解后，过滤，滤液减压蒸馏，收集bp92—105℃/533．2Pa馏份，可得(5)369(套用)，继续减压蒸馏，收集bpl22。C/400Pa馏份，得(6)2179(69%)，no=1．4844。 ‘

六、1，7一二氯一4一庚酮(7)的制备

在反应瓶中，加入浓盐酸200ml、(6)769(0．493m01)，搅拌直至无气泡出现为止。加热回流后，冷却，再加入氯化铵至饱和，用乙醚提取数次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bpl06。110。12/533．2Pa馏份，得(7)809(88%)，no=1．4734。 ．

七、二环丙基甲酮(8)的制备在反应瓶中，加入20%氢氧化钠溶液600ml， (7)1659(0．90m01)，加热搅拌回流0．5h。反应毕，进行水蒸汽蒸馏，直至馏出液中无酮的特殊气味为止。馏出液用5%碳酸钠饱和，分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，用无水碳酸钾干燥，过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集696C/2．67kPa馏份，得(8)699(70%)，前=1．4654。

八、二环丙基甲酮肟(9)的制备

在反应瓶中，加入盐酸羟胺529(0．75moi)、碳酸氢钠469(0．55m01)和水150ml的溶液，于搅拌下，滴加(8)559(0．50m01)，于80℃搅拌1h，室温放置12h。析出固体，过滤，得粗品(9)。滤液用乙醚提取，回收溶剂，析出固体，干燥，又回收部分(9)，含得(9)529(83．2%)，用石油醚(30一60℃)重结晶，得精品(9)，mp76。770C。

九、二环丙基甲胺盐酸盐(10)的制备

在反应瓶中，加入(9)1259(1．0m01)、无水乙醚1．5L，搅拌溶解后，分数次加入金属钠11．59(o．50m01)。加毕，向其溶液中，滴加少量水，同时蒸馏，接受至盛有浓盐酸120ml的接受器中，减压浓缩析出固体，得粗品(10)。用无水乙醇重结晶，得精品(10)1209(81．4%)。

十、二环丙基甲胺(11)的制备

在反应瓶中，加入(10)llg(0．075m01)、乙醚200ml，搅拌溶解后，加入1．ON氢氧化钠溶液200ml，搅拌10min后，静置，分出有机层，在氮气保护下，回收溶剂后．减压蒸馏，收集bp54。550C/1．6kPa馏份，得(11)5．59(66．5%)。

十一、二环丙甲基氨基甲酸苯酯(12)的制备

在反应瓶中，加入(11)166．59(1．50t001)，三乙胺151．59、水1500ml，于搅拌下，冰浴冷却，滴加氯甲酸苯酯2349(1．5m01)(控制内温5，100C)，滴毕，继续搅拌0．5h，室温放置2h，过滤，水洗至pH中性，干燥，得粗品(12)3079(88%)，mp90—94℃。用水重结晶，得(12)，mp92～94℃。 ’

十二、N一(二环丙甲基)一N，一(口一羟乙基)脲(13)的制备

在反应瓶中，加入(12)1009(0．43m01)、乙醇胺399(0．64m01)和水450ml，加热搅拌回流2h。反应毕，冷却至室温，水层用三氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂后，向剩余物中加人乙醚500ml，搅拌成糊状，过滤，用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂后，析出固体，干燥，得(13)679(78%)，mpll2～1140C。

十三、利美尼丁(1)的合成

在干燥反应瓶中，加入氯化亚砜6．4ml(0．09t001)，三氯甲烷160ml，于搅拌下，加入(13)15．89(0．08m01)，于10～15℃，搅拌0．5h，反应毕，于=40℃以下减压回收溶剂和过量的氯化亚砜后，向剩余物中，加入水100ml，加热搅拌回流0．5h，冷却至室温，用乙醚提取数次。合并有机层，回收溶剂后弃去。向水层中加入浓氨水10ml，用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，干燥，得粗品(1)9．39(64%)。用己烷重结晶．得(13 mnl06～107℃．

噁唑啉类抗高血压药。在常用剂量下无镇静作用,对血糖、血脂和肾功能无明显不良影响。用于高血压。

本品是第二代中枢降压药中的代表药物，在高血压、室性心律失常、心力衰竭治疗中发挥重要作用。通过作用于咪唑受体和肾上腺素α2受体发挥降压作用，莫索尼定和可乐定在结构上很相似。α1受体主要分布于交感神经末梢突触前膜，当其兴奋时，可使血管和其他非血管平滑肌收缩，使血压升高。α2受体主要分布于延髓心血管中枢、孤束核、迷走核及外周交感神经末梢突触前膜和突触后膜。中枢α2受体兴奋后，产生下列4种主要效应：第一，交感神经发放冲动减少，心率减慢，血管平滑肌舒张。第二，机体出现嗜睡状态。第三，唾液分泌减少。第四，生长激素分泌增加。突触前膜仅：受体兴奋后，使去甲肾上腺素释放减少。突触后膜α2受体兴奋后，产生很弱的血管收缩作用。所以α2受体兴奋后，其主要作用是使交感神经发放冲动减少，血压降低。对比可乐定是一种选择性的α2受体激动剂，其对α2受体兴奋作用较对仅。受体兴奋作用强，而利美尼定的选择性远比可乐定为强，它们几乎只兴奋α2受体而对α1受体无作用。研究表明，当肾上腺素α2受体数目减少时，可使第二代中枢降压药物的降压作用减弱。

口服吸收快而完全，其生物利用度接近100%。服药后2h血药浓度达峰值。本品无肝脏首过效应。肠道吸收后10%药物与血浆蛋白相结合。每日1次，每次Et服lmg以后最大血药浓度为3．49±1．79ng/ml。药物在血液循环中很少代谢，半衰期为8h。本品主要经肾脏排泄，长期用药后无蓄积作用。65%药物以原形通过肾小管分泌而排出体外，肾血浆清除率为300ml/min。

在高血压，室性心律失常，心力衰竭治疗中发挥重要作用。

口服，1日1次1mg。

+ 与其他降压药物合用可加强其降压作用。

+ 与各种血管扩张药合用时，降压作用强烈。

- 一般不与利血平合用，因两药可相互影响疗效。

± 与利尿药合用，降压作用持久而稳定。

同可乐定。

副作用少而轻微，偶有口干，乏力，胃痛，心悸，头晕，失眠等。

1．在大中手术前不使用本品，如原来使用本品的，应在术前3日停药，改用其他降压药。 。

2．长期应用时可引起失眠，可与安眠药合并使用。

3．服用较长时间后，要逐渐减量再停药，否则可引起焦虑、出汗、心动过速、血压过高等，如出现上述作用，可再使用本品或使用拉贝洛尔使症状缓解。

片剂：1mg。

密闭，阴凉干燥处保存。