华中抗日根据地的区域主要包括江苏绝大部分，安徽、湖北、河南、浙江和湖南的一部分。从1938年4月开始，新四军各支队相继挺进华中各个地区开展游击战，建立根据地。1938年4月，粟裕率新四军先遣支队深入华中敌后，开展
游击战争。
1937年冬，上海、南京等地相继沦陷。中共华中各地方组织发动群众，宣传抗日，组织武装。1938年春，新四军军长叶挺和中共中央东南分局（后改为东南局）书记、新四军副军长项英，指挥新四军部队挺进华中敌后，开展游击战争，创建抗日根据地。4月初，新四军军部由南昌到达皖南岩寺（8月移到泾县云岭），4月下旬，新四军先遣支队开赴苏南敌后；新四军第4支队由皖西霍山进抵皖中舒城、无为地区。6～7月间，第1、第2支队由皖南岩寺进入苏南，开创以茅山为中心的苏南根据地；第3支队由岩寺进至皖南长江沿线。10月，新四军游击支队（后改编为第6支队）挺进豫东。1939年1月，新四军豫鄂独立游击大队（后相继整编为豫鄂独立游击支队和豫鄂挺进纵队）向武汉外围挺进，深入豫南、鄂东、鄂中敌后，开辟鄂豫边根据地。2月下旬～3月中旬，中共中央军委副主席周恩来到皖南，传达了中共六届六中全会关于发展华中的精神。1940年1月，中共中央明确了新四军向南巩固、向东作战、向北发展的战略任务。1939年5月，新四军江北指挥部成立后，整编第4支队，组建第5支队，展开于淮南津浦铁路（天津―浦口）两侧地区。新四军游击支队会同八路军苏鲁豫支队、陇海南进支队，开辟了豫皖苏边、苏皖边等根据地。11月，新四军江南指挥部成立，统一领导苏南部队。与此同时，中共中央中原局书记刘少奇抵达华中敌后，为贯彻执行中共中央发展华中的战略方针，沿途指导各地党的工作，传达中央的战略意图。12月至1940年2月，主持召开三次中原局会议，决定了向西防御，向东发展，开辟苏北的方针和普遍建立根据地的任务，并领导淮南军民迅速巩固、发展了皖东根据地，使华中抗日根据地的建设进入一个新的发展时期。1940年5月，八路军第2纵队主力南下华中，后与新四军第6支队合编为八路军第4、第5纵队。第5纵队随即东进淮海地区。7月，新四军江南指挥部率主力北渡长江，组建苏北指挥部，于10月取得黄桥自卫战胜利后，在盐城、东台间的白驹镇与八路军第5纵队一部会师，合力开辟苏北、苏中根据地。11月，成立华中新四军八路军总指挥部，叶挺、陈毅分任正、副总指挥，刘少奇任政治委员，统一领导华中新四军和八路军。在中原局、东南局领导下，华中抗日根据地军民同日伪军进行顽强战斗，至年底，先后建立了苏南、皖东、豫皖苏边、苏皖边、苏北、鄂豫边等根据地，面积达到4.4万余平方千米，人口1470余万。华中抗日根据地的创建和发展，使新四军有了基本的阵地和可靠的后方。1941年1月皖南事变后，新四军新军部在苏北盐城成立，陈毅任新四军代军长，刘少奇任政治委员，所属部队统一整编为7个师和1个独立旅。4月，中原局与东南局合并组成华中局，同时成立中共中央军委华中分会，刘少奇任书记。华中根据地逐步形成苏北、苏中、苏南、淮北、淮南、皖江、浙东、鄂豫皖八个战略区，并组成相应的区党委、行政公署，除浙东、苏南区外，其他区相继建立了军区。1942年3月，刘少奇调赴延安，饶漱石代理华中局书记、新四军政治委员，陈毅代理华中军分会书记。华中抗日根据地军民为打破日伪军和国民党顽军的夹击，在进行艰苦的反“扫荡”、反“清乡”、反“蚕食”、反摩擦斗争的同时，全面深入建设根据地。发动群众开展减租减息斗争，健全“三三制”抗日民主政权，巩固、扩大抗日民族统一战线。实行精兵简政，紧缩机关，充实基层，实行一元化领导，以主力一部加强地方武装，组建民兵、自卫队。发展经济，保障供给，减轻人民负担。正确执行财政经济政策，普及文化教育事业，创办报纸刊物，推广大众文化。至年底，华中根据地面积为6.8万余平方千米，人口2960余万。由于日伪军反复“扫荡”“清乡”，抗日根据地面积和主力部队比前一年略有减少。1943年，华中抗日根据地军民挫败了日伪军频繁的“扫荡”“清乡”和“蚕食”，打退了国民党顽军猖狂进攻，挫败了日军的经济封锁和伪化政策，保障了部队的供给，改善了人民群众的生活，在巩固和加强根据地建设过程中经受住了严峻的考验，渡过了严重困难时期。12月22日，浙东抗日部队改编为浙东游击纵队。1944年，华中抗日根据地军民继续深入开展整风和生产运动，部队进行整训，不断提高战斗力，并抓住有利战机，向日伪军发动猛烈攻势，相继取得车桥、高沟杨口等战役战斗的胜利，改善了华中斗争局面。7～8月间，第4、第5师各一部进军河南敌后，恢复豫皖苏边区，开辟豫南、豫中根据地。同年冬，华中各地展开了大规模的拥政爱民和拥军优抗运动，掀起群众性参军、参战热潮。1945年春，华中抗日根据地军民向日伪军开展新的攻势作战。第1师主力从苏中南渡长江后，会同苏南、浙东部队，成立苏浙军区，发展苏浙皖边根据地。至全面反攻前夕，华中抗日根据地军民对日伪军的军事、政治攻势取得重大胜利，主力部队及地方武装发展到31万余人，组建民兵96万余人，抗日根据地迅速扩大和巩固，为举行全面反攻积聚了力量。8月，华中抗日根据地军民在大江南北、淮河两岸、津浦路沿线展开猛烈反攻，党政机关和人民群众全力支援，广大民兵积极参战，迅速夺取中小城市及广大乡村，使山东、华中两大战略区连成一片。8月26日，中共中央任命陈毅为新四军军长，饶漱石为华中局书记兼新四军政治委员。10月29日，在江苏省淮阴（今淮安市主城区）成立苏皖边区政府，李一氓任主席，统一领导苏皖边区各级人民政府工作。在八年全国抗战中，华中抗日根据地军民同日伪军作战1.9万余次，歼灭日伪军31.7万余人。至9月，华中根据地已建有164个县级政权，面积达26.8万平方千米，人口4346万。