1976年，执导个人首部电影《自给自足》。1978年，参演由
塔维亚尼兄弟执导的剧情电影《
我父我主》；同年，自编自导自演喜剧电影《注视大黄蜂》，该片入围第31届戛纳国际电影节主竞赛单元。
1981年，自编自导自演剧情电影《
金色的梦》，该片获得第38届威尼斯国际电影节评委会大奖。1983年，自编自导自演喜剧电影《
比安卡》，该片讲述了主人公无法接受家庭的破裂，并由此导致了一系列的死亡悲剧，他凭借该片获得第28届意大利大卫奖最佳男演员奖。
1985年，自编自导剧情电影《弥撒结束了》，该片获得第36届柏林国际电影节评审团大奖，他凭借该片入围第30届意大利大卫奖最佳导演奖、编剧奖、男演员奖。1989年，自编自导自演喜剧电影《
红色木鸽》，他凭借该片入围第34届意大利大卫奖最佳导演奖。
1992年，与
西尔维奥·奥兰多合作主演剧情电影《
提公事包的人》，他凭借该片获得第35届意大利大卫奖最佳男演员奖。1993年，自编自导自演剧情电影《
亲爱的日记》，他凭借该片获得第38届意大利大卫奖最佳导演奖、第47届戛纳国际电影节最佳导演奖。
1997年，担任第50届戛纳国际电影节的评委。1998年，自编自导自演喜剧电影《
两个四月》，该片入围第51届戛纳国际电影节主竞赛单元。2001年，担任第58届威尼斯国际电影节的评委会主席；同年，自编自导自演剧情电影《
儿子的房间》，该片讲述了一个完美的家庭如何在儿子死后痛苦而艰难地面对悲伤与不和的故事，获得第54届戛纳国际电影节金棕榈奖。
2006年，执导由
西尔维奥·奥兰多、玛格丽塔·布伊、
杰丝敏·特丽卡联合主演的喜剧电影《
凯门鳄》，该片入围第59届戛纳国际电影节主竞赛单元，他凭借该片获得第50届意大利大卫奖最佳导演奖。2007年，拍摄了“庆祝戛纳电影节60周年”的3分钟短片《每个人都有他自己的电影》。
2008年，担任剧情电影《
平静的躁动》的编剧，该片改编自维洛尼西所著同名小说，以第一人称的视角来表现一个男人失去妻子后内心的伤痛，他凭借该片入围第52届意大利大卫奖最佳编剧奖。2011年，自编自导自演剧情电影《
教皇诞生》，该片入围第64届戛纳国际电影节主竞赛单元。
2012年，担任第65届戛纳国际电影节的评委会主席。2015年，自编自导自演剧情电影《
我的母亲》，该片入围第68届戛纳国际电影节主竞赛单元。2018年，自编自导自演纪录片《圣地亚哥，意大利》。
南尼·莫莱蒂是一个忧郁的意大利男人，他帅气而又儒雅，带有一份凝重的知识分子特色，而他的电影也一直矢志于个人、草根化的题材，拒绝所有属于商业化的元素，贴近生活，风格独特（Mtime时光网评）。
南尼·莫莱蒂是不折不扣的一位集编剧、导演、演员、制片人甚至包括剪辑于一身的电影作者，他的电影风格独特怪异，一方面以善于自我嘲讽、自我思辩的方式进行创作，被誉为是意大利的“伍迪·艾伦”，一方面又明显地带有“希区柯克”式的标签，在每一部电影中，他以幽默的方式来呈现社会与政治环境，还有自传色彩浓重等特点都自始至终地贯穿于他的创作。将题材内容和表现手法融入个性表达、并以之对抗商业电影的标准化模式，鲜明地奠定了嬉笑怒骂、批判嘲讽兼有洞察解构的叙事风格。他的创作仍然秉持着艺术电影的作者风格，跟商业仍然完全格格不入，为世界艺术电影的进步做出了非常重要的贡献（《北京电影学院学报》评）。