南昌公交221路运营于中国江西省南昌市红谷滩区、西湖区，为近郊线路，由江西南昌公共交通运输集团有限责任公司负责运营。

2014年12月23日，南昌公交221路投入天然气公交车运营。

2019年6月28日，南昌公交221路恢复春晖路通行，对接地铁“红谷中大道”站。

2021年2月24日，因南昌站前西路（抚河路口——前进路口段）改为机动车由东向西单向通行，南昌公交221路正向由“洪城路—抚河中路—站前西路—站前路—火车站”运行调整为“洪城路—井冈山大道—站前路—火车站”运行。

2022年3月19日，南昌公交集团发布通知：为减少线网重复，合理利用公共资源，优化调整221路，集并228路。

截至2021年2月，南昌公交221路上行长度约15.6千米，下行长度约14.3千米，起于红谷滩配套中心站，途经公安红谷滩分局、鼎峰大厦、地铁翠苑路站、洪城大市场、武警总队、绳金塔等地，到达南昌火车站。

截至2021年2月，南昌公交221路上下行均设19个车站。

截至2021年2月，南昌公交221路红谷滩配套中心站首末班为06:10-22:00，南昌火车站首末班为06:00-22:00。

截至2021年2月，南昌公交221路实行无人售票一票制，票价为2元/人次。

截至2015年1月，南昌公交221路采用的车型为气电混合动力公交车。

2020年11月9日，南昌公交221路被打造为消防主题公交专列运营线路，车身有实用易懂的消防安全提示，并在车内辅以简单明了的消防宣传标语，传递消防文化和常识。车上还备有形式多样的消防宣传礼品及消防宣传手册，群众在乘车时也可以对如何应对火灾进行了解，进一步提升自己的消防安全意识。

2016年12月26日，南昌公交221路被评为2014-2015年度南昌市市级青年文明号。