南衮的曾祖父是南乙珍，虽为朝鲜王朝开国功臣
南誾、南在之叔父，但效忠高丽，不仕朝鲜。祖父南珪官至刑曹都官正郎，父亲南致信官至谷山郡守。南衮是
金宗直的门人，1494年在别试文科中考中亚元（第二名），获乙科及第，历任
弘文馆修撰、
司谏院正言等职。不久与
金诠、申用溉等人获得“赐暇读书”的待遇，后历任弘文馆副修撰、修撰、佐郎，并在殿庭举行的文官考试中取得一等之成绩。1502年任弘文馆应教、艺文馆典翰、副提学。
甲子士祸时，南衮被流放西边（平安道），
中宗反正时回到了朝廷，因举报朴耕、金公著谋反之功，被提拔为嘉善大夫之官阶。
在后来的十多年里，南衮的仕途几乎是一帆风顺，在出任了
大司宪之后，又得到了
士林派所推崇的
郑光弼之举荐，当上了知中枢府事。后在“
己卯士祸”中，南衮和
沈贞联合
洪景舟驱除以
赵光祖为首的士林派的势力，后又赶走政敌
金安老，成为
领议政，于1527年三月十日逝世。
《
朝鲜王朝实录》：衮文章富赡，笔法亦丽。平生不服华美，不营产业。才气出众，持论似正。临终尽火平生草槁，仍语子弟曰：“余以虚名欺世，汝等慎勿传播以重吾过。”又曰：“死后勿以段纱敛袭。生平心与行违，慎勿请谥、立碑。”病革，上遣中使问身后事，已不能言矣。己卯年，衮与沈贞辈不得志者，挟憾同谋，潜入神武门，惊动上听，士林流窜殆尽而不露形迹，其才不可及也。 其言“心与行违”者，若指此而发则斯亦知罪而毙矣。