1999年,执导个人首部电影《
主人公》。2005年,由其执导的剧情电影《
梅丽莎》上映,影片根据小说《床前100次梳理乱发》改编。2007年,担任短片《Delfinasia》的制作人。
2009年,执导由
蒂尔达·斯文顿、
阿尔芭·洛尔瓦尔合作主演的剧情电影《
我是爱》,该片入围第68届美国电影电视金球奖最佳外语片奖、第64届英国电影学院奖最佳外语片奖。
2013年,执导纪录片《贝托鲁奇谈贝托鲁奇》。2015年,执导悬疑犯罪电影《
假日惊情》,该片翻拍自雅克·德雷1969年执导的作品《
游泳池》,入围第72届威尼斯国际电影节主竞赛单元。
2017年,执导由
提莫西·查拉梅、
艾米·汉莫共同主演的剧情电影《
请以你的名字呼唤我》,该片改编自安德烈·艾席蒙的同名小说,讲述了24岁的美国博士生奥利弗在意大利结识了17岁的少年艾利欧,两人从而发展出一段暧昧关系的故事,入围第90届奥斯卡金像奖最佳影片奖、第71届英国电影学院奖最佳影片奖,他凭借该片入围第71届英国电影学院奖最佳导演奖;同年,执导由
菲丽希缇·琼斯主演的剧情电影《天鹅湖》,该片根据同名芭蕾舞剧改编。
2018年,执导由
达科塔·约翰逊、蒂尔达·斯文顿、
科洛·格蕾斯·莫瑞兹联合主演的恐怖电影《
阴风阵阵》,该片入围第75届威尼斯国际电影节主竞赛单元。2019年,执导短片《
踉跄女孩》。2020年,执导电影《
疤面煞星》。
2023年1月4日,由卢卡·瓜达尼诺执导,迈克尔·米特尼克编剧,鲁妮·玛拉主演的未定名奥黛丽·赫本传记片确定将于2023年年底开机。2023年7月消息,卢卡·瓜达尼诺执导的
《挑战者》推迟到2024年4月26日北美上映。
卢卡·瓜达尼诺是一个了不起的导演。在电影《请以你的名字呼唤我》中,卢卡·瓜达尼诺忠实于原著的精神实质且具有创新性的改编,使得电影呈现出与以往的“同志片”压抑、痛苦迥异的风格,基本没有涉及性取向、家庭的反对、社会的阻力、艾滋病、同志权利等抗争式话题。同时,他巧妙的将意大利小镇特有的城市语言运用到镜头中,通过骑自行车的镜头增加了观众对于活动时间的迷思,漫步的闲适同恋爱的激情形成鲜明的对比,一静一动穿插合理(科洛·格蕾斯·莫瑞兹、《艺术科技》、《大众文艺》综合评)。