八十年代中期，北京舞蹈学院在济南举办中专班的招考活动。当时还在上小学的卢星宇，跟随报考的姐姐前往现场凑热闹。然而，姐姐因女性名额的限制未能如愿报考。出人意料的是，卢星宇却意外地被北京舞蹈学院民间舞系的明文军老师慧眼识中，自此开启了他的舞蹈人生。随后，卢星宇顺利考入北京舞蹈学院古典舞剧系深造，并在毕业后进入中国歌剧舞剧院，担任首席舞者一职，直至他最终离开舞蹈界。后在香港无线艺员训练班深造。
1995年，卢星宇在电视剧《包青天》中，饰演龙套角色店小二。1996年，参演吕颂贤版《
笑傲江湖》，饰演配角泰山派天门道长徒弟。1997年，参演古装电视剧《
康熙情锁金殿》，扮演学者高士奇。1999年，卢星宇参演张卫健主演电视剧《
少年英雄方世玉》，剧中饰演童千斤。2000年，参演电视剧《
皇嫂田桂花》，剧中饰演步青云。2001年，参演赵文卓、梅婷主演的电视剧《
霍元甲》，饰演日本人渡边一郎。2002年，卢星宇与张庭一起主演古装喜剧《
火帅》，饰演孟小宝。随后与吴奇隆、任泉、范冰冰等一起主演武侠剧《
名捕震关东》，饰演追命。2003年参演科幻电视剧《
少年王》饰演白素的未婚夫桑秋雨。同年参演了奇幻武侠剧《
水月洞天》，扮演性格懦弱的御剑山庄尹天奇。2004年，卢星宇参演《水月洞天》的续集《
灵镜传奇》，扮演尹天奇。随后参演电视剧《
神医华佗》，扮演倪玉。2004年，出演古装剧《御前四宝》，饰演谢放。2006年，卢星宇参演魔幻武侠电视剧《
神鬼八阵图》，饰演安禄山。
2008年，卢星宇与
周海媚主演警匪题材电视剧《
生死对峙》，剧中饰演为达目的不惜一切代价的大毒枭肖雄。2009年卢星宇出演王大鹏执导电视剧《家在洹上》，饰演北大考古系学生李古桥。同年与吴辰君一起主演数字电影“水浒人物谱”系列之《
母大虫顾大嫂》，饰演小尉迟孙新。
2010年，卢星宇参演历史题材电视剧《
李白》，扮演李白的同门师弟李烟。随后参演古装喜剧《
包三姑外传》，扮演辽王朱植。剧中卢星宇首次将喜剧表演手法，融入到了角色中。同年，卢星宇参演古装电视连续剧《
天地民心》，饰演皇四子诺敏。2011年7月，侯明杰执导的抗战剧《香草美人》播出，卢星宇在剧中出演一位“日本共产党”中西功。2012年4月，卢星宇主演了微电影《还》。5月卢星宇与
张桐、
苏岩一起主演了抗战剧《
川西剿匪记》，饰演张济邦。随后卢星宇在电视剧《风云之十里洋场》中，出演战士王焕章。
2013年，卢星宇参演黄健中执导神话剧《
蓬莱八仙》，扮演全剧最大反派孤山魔君。2015年2月，电视剧《
活色生香》播出，卢星宇在剧中扮演一名制香高手安秋生。6月在网剧《盗墓笔记》中出演鲁国公，随后卢星宇参演古装偶像轻喜剧《
极品新娘》，在剧中饰演一位性情古怪但医术十分高明的余神医。10月，在电视剧《灵魂摆渡2》中，客串了树先生。
2016年，参演小说《
诛仙》改编仙侠电视剧《
青云志》，饰演苍松。同年在武侠大剧《
飞刀又见飞刀》中饰演金无垢一角；并在青春宫廷史诗巨制《
大唐荣耀》中饰演史思明。2017年，在古装历史剧《
天下长安》中饰演杜淹。5月《
龙珠传奇》播出，卢星宇饰演双面索额图；6月《
军师联盟》开播，卢星宇饰演陆逊；8月《
轩辕剑之汉之云》开播，卢星宇演技炸裂饰多闻使。2018年3月，卢星宇参加文化情感类节目《风语日记》，扮演并诠释了中国首次核试验的亲历者李旭阁，通过《原子弹日记》展现了对历史性光辉时刻的激动心情。
2020年6月8日，出演的电视剧《少年游之一寸相思》开播，剧中饰演威宁侯。9月4日出演
于震、
梅婷主演军旅大剧《
蓝军出击》，在剧中饰演司徒凡。2021年3月31日，参演的大型古装剧《
长歌行》播出。11月9日，参演的民国剧《
一见倾心》开播。
2023年7月23日，参演电视剧《莲花楼》播出。11月7日，参演的电视剧《
宁安如梦》播出。
2024年4月2日，出演的古装爱情剧《
惜花芷》播出；4月23日，参演的电影《谢瑶环传奇之西天胜境》播出；4月28日，友情出演的电视剧《
榜上佳婿》开机；7月18日，参演电视剧《
唐朝诡事录之西行》播出。11月9日，友情出演的网剧《
南柯梦》腾讯视频上线。11月25日，友情出演的电视剧《
斗罗大陆之燃魂战》播出。
卢星宇凭借《家在洹上》《天地民心》等影视剧而被观众所熟知。在《李白》中，卢星宇跨越年龄界限，从李烟的青年一直演到了老年，把一个历史人物，演绎得惟妙惟肖。（搜狐娱乐评）