吴淞路修筑于
1856年，为上海
工部局填浜筑路，是虹口美租界最早开辟的马路之一。
1863年工部局正式定名。清末，在塘沽路口建成三角地菜场。随后两侧陆续建成
石库门里弄住宅。武昌路附近曾是广东移民聚居区。塘沽路到
海宁路一带曾是日本侨民集中居住区，开设众多日商店铺。1930年代在南端建成百老汇大厦（上海大厦）。
吴淞路560号为虹口救火会旧址（今虹口消防中队）。上海地名的来龙去脉，美租界道路的命名原则，使用上海周边城镇名命名，如青浦路、昆山路、乍浦路、吴淞路、南浔路等，就是当时命名的。
如今，吴淞路上有14路（东新桥-中山北二路）、19路（通北路-澳门路）、33路（军工路平凉路-中山东二路新开河路）、55路（南浦大桥-世界路新江湾城）、61路（吴淞路天潼路-国伟路政悦路）、63路（吴淞路-真北路）、100路（吴淞路天潼路-吉浦路仁德路）、123路（人民广场-运光新村）、307路（夜宵线）（中山东二路新开河路-三门路新江湾城）、317路（平凉路军工路-中山东二路新开河路）、576路（曲阳新村-芦恒路枢纽站）。