吴氏兄妹早年丧父，他们的父亲生前一直与
刘焉交情深厚，所以全家跟随刘焉来到蜀地。后来，刘焉心怀不臣之心，听相面者相吴氏的面相后说她将是大贵之人。当时跟随刘焉身边的儿子只有
刘瑁，于是他为儿子刘瑁娶了吴氏。刘瑁死后，吴氏在刘家守寡。
建安十九年（214年），刘备平定
益州，当时刘备夫人孙氏（
孙夫人）已返归东吴，群僚劝刘备聘娶吴氏。刘备考虑到自己与刘瑁同族而有所犹豫，
法正进言劝说：“论远近亲疏，这种关系哪有
晋文公与子圉之近呢？”于是刘备纳吴氏为夫人。
建兴十二年（234年）正月，
刘琰的妻子胡氏进宫向去向吴太后祝贺新春，吴太后特命留下胡氏，过了整整一个月胡氏才出宫回家。胡氏长得很美丽，刘琰认为她和刘禅私通，痛殴胡氏后休弃出门。胡氏向执法部门控告刘琰。此后刘琰被下狱，后来被杀，并弃尸街头。自此大臣妻子母亲入朝庆贺的仪式就不再实行了。
延熙八年（245年）八月，皇太后吴氏去世，谥号穆皇后，与刘备合葬
惠陵。
刘备:“朕承天命，奉至尊，临万国。今以后为皇后，遣使持节丞相亮授玺绶，承宗庙，母天下，皇后其敬之哉！”
陈寿：“易称有夫妇然后有父子，夫人伦之始，恩纪之隆，莫尚於此矣。是故纪录，以究一国之体焉。”
在小说《
三国演义》“第八十回-曹丕废帝篡炎刘 汉王正位续大统”中写到：“改元章武元年。立妃吴氏为皇后，长子刘禅为太子。”章武元年，刘备登基称帝，改年号为章武。册立吴氏为汉中王吴皇后，长子
刘禅为皇太子。