2001年,大学还没毕业的周德华在老师
王劲松的引荐下,参演了
杨亚洲执导的情感剧《
有爱的日子》,在剧中一人分饰两角;同年与
董洁、
刘烨共同参演由
蒋钦民执导的爱情电影《
天上的恋人》,其在片中饰演狗子,并获得2002年东京电影艺术
特殊贡献奖。
2003年,搭档
黄磊、
刘若英共同参演爱情电视剧《
似水年华》,在剧中饰演二傻。2005年,与胡歌、
刘亦菲共同参演由
吴锦源执导的古装奇幻电视剧《仙剑奇侠传》,在剧中饰演住持智修。2006年,与
朱孝天、
胡静共同参演由
刘逢声、
鞠觉亮执导的古装武侠电视剧《
楚留香传奇》,在剧中饰演捕头秃鹰。
2010年,搭档
张嘉译、
赵纯阳共同参演由付小健执导的抗日战争剧《
双枪李向阳之再战松井》,在剧中饰演日本军官渡边大佐,周德华在剧中完美演绎了渡边一角。2012年3月,与
英达、
张信哲共同参演由
扈耀之执导的现代都市电影《我和你》,在剧中饰演华仔;10月,与郑凯、钟思华共同参演由
刘逢声、
林峰执导的以革命战争为题材的电视剧《
湘西喋血记》,在剧中饰演军官侯三龙。
2013年,与
林永健、
陈数共同主演由刘新执导的情感剧《
天真遇到现实》,在剧中饰演小米老公陶虎子。2014年,出演
陈晓、
陈妍希版古装武侠剧《
神雕侠侣》,在剧中饰演老顽童周伯通,其凭借憨厚可爱的形象和幽默乐天的性格,得到了网友极高的满意率。同年出演都市情感剧《
酷爸俏妈》,在剧中饰演妻管严高小兴。
2015年,主演由
郭明尔执导农民进城的都市喜剧电影《
奔驰的大葱》,在片中饰演菜贩二子。同年5月1日,在刘新执导的都市爱情电影《
女神跟我走》中饰演主持人。2016年,参演都市情感剧《
萌夫木子李》,在剧中饰演张成名。
2019年,参演由
李光洁主演的青春校园剧《
我在未来等你》,剧中饰演照相馆老板周安定。2020年,出演的年代情感剧《
幸福里的故事》播出。
2023年8月25日,参演的电影《绝地追击》上映。10月7日,参演的医疗情感剧《
问心》播出;10月23日,参演的电视剧《
黑白诀》播出,12月10日,参演的青校园剧剧《
鸣龙少年》播出。
周德华在《搜神记》中扮演的牛魔王一出场就给人以憨厚可爱的喜感,并以似人非人的手舞足蹈,蜡笔小新式的说话腔调和千奇百怪的夸张表情,可以说周德华自成一派,推陈出新的人物诠释着实为本就精彩热闹的剧情注入了鲜活的血液。(腾讯娱乐评)
周德华在《神雕侠侣》剧中饰演的新一代老顽童周伯通,以憨厚可爱的形象好幽默乐天的性格被评为“百变萌男”。他在《皮五传奇》剧中饰演王二经常干些偷鸡摸狗的坏事,但周德华的一脸笑意却让人总也讨厌不起来,反而觉得他坏的十分可爱。(搜狐娱乐评)