咪唑立宾片，适应症为抑制肾移植时的排异反应。
警示语
对本剂成份有严重过敏史的患者、白细胞数在3，000/mm3以下的患者、孕妇或可能妊娠的妇女禁用。
成份
化学名称：4-carbamoyl-l-β-D-ribofuranosylimidazolium-5-olate
化学结构式：
分子式：C9H13N3O6
分子量：259.22
辅料名称：无水乳糖、结晶纤维素、羧甲纤维素钙、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、氧化钛、乙基纤维素、十六醇、十二烷基硫酸钠、枸橼酸三乙酯、滑石、巴西棕榈蜡。
性状
本品为白色薄膜衣片（25 mg）或单面有剖线的白色薄膜衣片（50 mg）。
适应症
抑制肾移植时的排异反应。
规格
（1）1片：25mg，（2）1片：50mg
用法用量
通常将下述剂量作为1日量，分1-3次口服。
初始量为咪唑立宾2-3 mg/kg体重。
维持量为咪唑立宾1-3 mg/kg体重。
本剂耐药量及有效量随患者有异，为取得最佳治疗效果，需酌情增减剂量或遵医嘱。
不良反应
总病例4,909例中719例（14.65%）出现不良反应。主要有腹痛、食欲不振等消化系统症状243例（4.95%），白细胞减少等血液系统障碍121例（2.46%），皮疹等过敏症状119例（2.42%）等（认可上市时至1996年10月的统计）。
1.重大不良反应
（1）抑制骨髓功能（2.42%） 有时出现全血细胞减少、粒细胞缺乏症、白细胞减少、血小板减少、红细胞减少、红细胞压积值降低等，故应频繁进行临床检验等注意观察患者状态，若出现严重血液系统障碍，应停药并适当处置。
（2）感染症（1.28%） 有时出现肺炎、脑膜炎、败血症、病毒性肝炎恶化、带状疱疹等，故注意观察患者状态，若发现异常，应停药并适当处置。
（3）间质性肺炎（发生率不详） 有时出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常的间质性肺炎，故注意观察患者状态，若发现此类症状，应停药并用肾上腺皮质激素制剂等适当处置。
（4）急性肾功能衰竭（0.04%） 有时出现急性肾功能衰竭。肾损害患者（参照【注意事项】的2.重要且基本注意项）给药后可能随尿酸值上升而出现急性肾功能衰竭，因此定期进行检查，密切观察患者病情，若出现异常，应停药并进行血液透析等适当处置。
（5）肝功能损害及黄疸（1.83%）有时出现伴有AST（GOT)、ALT(GPT)、ALP升高等的肝功能损害及黄疸，故注意观察患者状态，若出现异常，应停药并适当处置。
2.其他不良反应
禁忌
下述患者禁用本品：
1.对本剂有严重过敏史患者。
2.白细胞数3，000/mm3以下的患者【有可能加重骨髓功能抑制，出现严重感染症、出血倾向等】。
3.孕妇或可能妊娠的妇女【参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项】。
注意事项
1.慎重用药
（1）骨髓功能抑制的患者（有可能加重骨髓功能抑制，出现严重感染症、出血倾向等） ；
（2）合并细菌、病毒、真菌等感染症患者（因抑制骨髓功能，有可能加重感染） 。
（3）有出血因素的患者（因抑制骨髓功能，有可能引起出血） 。
（4）肾损害的患者[参照【重要且基本注意】的（2）项]。
2.重要且基本注意
（1）有时引起骨髓功能抑制等严重不良反应，故应频繁进行临床检验（血液检查、肝功能及肾功能检查等），注意观察患者状态。若出现异常，应减量或停药等适当处置。
（2）本剂主要从肾脏排泄，肾损害患者会延迟排泄，有时引起骨髓功能抑制等严重不良反应，故应考虑肾功能（血清肌酐值等）及年龄、体重等，注意从低剂量开始给药等注意用量，并充分观察患者状态[患者肌酐清除率与本剂消除速率的关系，以及用血清肌酐值、年龄及体重换算成肌酐清除率的公式，参照【药代动力学】的1.吸收项]。
（3）充分注意感染症及出血倾向的出现或恶化。密切观察患者状态，若发现异常，应停药并适当处置。
（4）因抑制嘌呤合成作用，增加尿酸生成而出现尿酸值升高。对肾病综合征的临床试验中，231例中21例（9.1%）出现尿酸值升高，其中超过10 mg/dL以上11例，最高值为13.1 mg/dL。
（5）小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。
（6）小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。
3.用药须知
交付药物时：本剂为PTP包装的药品，故应指导患者从PTP垫片取出药物后服用（据报告，因误服PTP垫片，其坚硬锐角刺入食道粘膜，引起穿孔，继发纵膈炎等严重合并症。）。
4.其他注意
接受免疫抑制剂治疗的患者，有恶性肿瘤（尤其淋巴瘤、皮肤癌等）发生率增高的报告（1-4）。
孕妇及哺乳期妇女用药
（1）有怀疑本剂引起致畸性的病例报告5）。另外，动物实验（大鼠18）、家兔19））有致畸作用的报告，因此孕妇或可能妊娠的妇女禁用。
（2）尚末确立哺乳期用药的安全性，因此哺乳妇给药时，应停止哺乳。
儿童用药
尚末确立对小儿等用药的安全性（使用经验少）。
老年用药
本剂主要从肾脏排泄，老龄患者多见肾功能降低，有可能延迟排泄，故应考虑肾功能（血清肌酐值等）及年龄、体重，适宜减量[参照【注意事项】的2.重要且基本注意事项及【药代动力学】的1.吸收项]。
药物相互作用
尚不明确。
临床试验
对226例肾移植患者探讨了布累迪宁的临床成绩6），其结果见到延长移植肾的存活期间及抑制排异反应效果。原则上1日给1次，给药量为初始量100～200mg/日，维持量75～100mg/日。另外，布累迪宁与肾上腺皮质激素制剂或硫唑嘌呤和肾上腺皮质激素制剂合用。
生存率及植活率：
从移植时开始给布累迪宁的活体肾移植例63例的1年生存率为96.8%，1年植活率为88.9%。若加尸体肾移植例11例，则74例的1年生存率为91.9%，1年植活率为79.7%。
对其他免疫抑制剂引起不良反应病例的效果：
使用其他免疫抑制剂，出现白细胞减少或肝损害的病例，减量或停药而改用本剂后，可继续进行免疫抑制疗法，且白细胞减少病例中75.7%（28/37）、肝损害病例中54.5%（44/88）得到良好恢复。
不良反应：
认可前调查的全病例226例中，48例出现61件不良反应。其主要内容有白细胞减少4.87%（11例）、肝功能异常3.10%（7例）、食欲不振3.10%（7例）。
药理毒理
药理作用：
1. 免疫抑制作用
（1）用各种哺乳动物由来的培养细胞进行体外实验，证实本剂抑制淋巴系统的细胞增殖7）。
（2）用狗8）及人9）周围血淋巴细胞进行体外实验，证实本剂抑制各种有丝分裂因子引起的母细胞化反应。
（3）用绵羊红细胞免疫家兔的实验，抑制初次应答及二次应答的抗体产生8）。
（4）狗肾移植时应用本剂10、11），可延长移植物的存活时间。
2. 作用机制
竞争性地抑制嘌呤合成系统中的次黄嘌呤核苷酸至鸟苷酸途径而抑制核酸合成12），但不摄入高分子核酸中13）（体外实验）。
非临床毒理研究：
1．毒性试验
（1）急性毒性试验14）：LD50（mg/kg）
观察期间：21日 用Probit法计算（*用Van der Warden法计算）
（2）慢性毒性试验（大鼠：0.4、1.2、3、10mg/kg/日、口服；狗：3、10、30mg/kg/日、口服）
大鼠口服9个月的试验中，3mg/kg以上给药组出现血小板增加，胸腺、脾脏及子宫重量减少；10mg/kg给药组见到抑制体重增加、红细胞减少、红细胞压积值降低及输精管萎缩，但停药后示恢复倾向15）。狗口服6个月的试验中，10mg/kg以上给药组出现腹泻、血便等消化系统障碍，摄食量、体重、红细胞减少及红细胞压积值降低，但停药后示恢复倾向16）。
2．生殖试验
（1）妊娠前及妊娠初期给药试验（大鼠：0.3、1、3mg/kg/日、口服）
雌鼠3mg/kg给药组见到着床障碍、胎仔死亡率增加、抑制生存胎仔体重及延迟骨化进度17）。
（2）器官形成期给药试验（大鼠：0.25、0.5、1mg/kg/日、口服；家兔：0.25、1、4mg/kg/日、口服）
大鼠18）1mg/kg、家兔19）4mg/kg给药组见到致畸性[参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项]。
（3）围产期及哺乳期给药试验（大鼠：0.25、1、2mg/kg/日、口服）
2mg/kg给药组见到抑制新生仔体重增加20）。
3．致突变试验
使用小鼠白血病细胞（L5178Y）进行的体外实验以及观察小鼠骨髓细胞和生殖细胞的体内试验中，均见到细胞染色体异常。
4．致癌性试验
小鼠及大鼠自由摄取添加咪唑立宾的饮料水（小鼠23.8或95.0ppm；大鼠4.7、9.4或18.8ppm）共93及108周的试验中，与对照组相比肿瘤发生率无差异，本试验结果未见致癌性。
5．一般药理试验
用各种动物及摘出脏器，探讨了对中枢神经系统、呼吸及循环系统、消化系统、植物神经系统、泌尿及生殖系统、血液及局部作用，但几乎未见影响。
药代动力学
1. 吸收 ：
维持良好肾功能的肾移植患者，一次口服咪唑立宾4片（100 mg）时，取得下述数据。
肌酐清除率（Ccr）与从血中的消除速率常数，显示高度相关性。
肾移植患者（19名）及肾功能衰竭患者（3名）的咪唑立宾从血中消除速率常数与肾功能的关系：
表示从该关系求得的Ccr与半衰期（T1/2）的关系。
另外，可从血清肌酐值、年龄及体重换算出肌酐清除率，其公式为：
肌酐清除率=体重×（I - m × 年龄）÷血清肌酐值
I=1.80（女）、2.305（男）；m=0.0070（女）、0.00104（男）。
2. 排泄
维持良好肾功能的肾移植患者，口服咪唑立宾4片（100mg）时，6小时以内的尿中排泄率约为80%。肾功能损害患者，延迟本剂排泄（有必要考虑减量等）。另外，无尿状态的慢性肾功能衰竭者2例，口服咪唑立宾8片（200mg）注），自给药2小时后进行5小时的血液透析，结果血中浓度降低。
本剂对抑制肾移植时的排异反应的认可用量为“作为1日量，初始量为咪唑立宾 2～3 mg/kg 体重，维持量为咪唑立宾 1～3 mg/kg 体重，分1～3次口服”。
[参考]
1. 分布
大鼠单次经口给药时，肾及胃组织内分布浓度最高。肝、膀胱、小肠、脾及胸腺组织内浓度也较血中浓度高，但几乎不移行于脑内。连续给药21日，未见组织内蓄积倾向。妊娠大鼠经口给药时，分布于子宫、卵巢、胎盘，少量移行于胎仔。另外，分娩后的大鼠给药时进入乳汁中。
2. 代谢
大鼠经口给药后，用同位素逆稀释分析法测定血浆及尿，结果未见代谢物。
贮藏
密闭、室温（不超过30℃）保存、注意防潮。
包装
25mg：1盒100片（PTP 10片×10）
50mg：1盒100片（PTP 10片×10）
有效期
36个月（标记于外盒）。
执行标准
JX20020303