四氢生物蝶呤缺乏症又称异型苯丙酮尿症，属于常染色体隐性遗传病。患者四氢生物蝶呤合成或代谢途径中某种酶的先天性缺陷，导致苯丙氨酸代谢障碍，影响脑内神经递质的合成，出现严重的神经精神损害。国内外四氢生物蝶呤缺乏症的分布有明显的种族和地域差异。随着新生儿筛查的普及，多数患者获得早期诊断和有效治疗，预后有较大改善。

由于四氢生物蝶呤合成或代谢途径中某种酶的先天性缺陷导致四氢生物蝶呤缺乏，引起苯丙氨酸代谢障碍，迄今已发现六种酶的缺陷与四氢生物蝶呤生成障碍有关，6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶最常见，二氢蝶啶还原酶缺陷次之，墨蝶呤还原酶、鸟氨酸环化水解酶缺陷等较少见。四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶的辅酶，参与苯丙氨酸、多巴、肾上腺素、5-羟色氨酸的合成，具有多种生物作用。四氢生物蝶呤缺乏不仅导致苯丙氨酸蓄积，同时引起多巴、肾上腺素、5-羟色氨酸等生理活性物质缺乏，神经细胞髓鞘蛋白合成下降，机体免疫功能下降。

四氢生物蝶呤缺乏症患儿早期无特异性症状与体征，临床诊断困难。与苯丙氨酸羟化酶缺乏症导致的高苯丙氨酸血症相比，患儿多自婴儿期出现惊厥、发育落后、吞咽困难、肌张力低下或亢进，即使进行低苯丙氨酸饮食治疗，血苯丙氨酸浓度降至正常，神经系统损害仍进行性加重。患儿抵抗力较差，易感染。至幼儿或儿童期仍然不能独坐、站、立、行走，全身瘫软，智力发育严重障碍等。

1.血苯丙氨酸测定

患儿血苯丙氨酸浓度轻至重度增高，经治疗后下降。

2.尿液蝶呤谱分析

是筛查四氢生物蝶呤缺乏症的有效方法，对所有血苯丙氨酸增高或伴严重肌张力低下等神经系统损害者进行尿新蝶呤、生物蝶呤定量分析，得出两者之比和生物蝶呤百分比。各型酶缺乏患儿尿蝶呤谱有所不同，例如，6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症患儿尿新蝶呤浓度明显增高，生物蝶呤浓度降低，新蝶呤/生物蝶呤显著增高；二氢蝶啶还原酶缺乏症患者尿新蝶呤、生物蝶呤均增高，新蝶呤/生物蝶呤正常，有助于鉴别。

3.四氢生物蝶呤负荷试验

是一种快速而可靠的辅助诊断方法。在血苯丙氨酸浓度较高时，直接口服四氢生物蝶呤片，服药前及服药后2、4、6、8、24小时分别取血进行苯丙氨酸测定，服药前、服药后4～8小时分别留尿进行尿蝶呤分析。

4.酶学检测

采用皮肤成纤维细胞测定6-丙酮四氢生物蝶呤合成酶活性测定，有助于6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症诊断。用干血滤片测定红细胞内二氢生物蝶呤合成酶活性，有助于二氢蝶啶还原酶缺乏症的诊断。

5.基因检测

明确致病基因突变是确诊的关键方法，有助于指导遗传咨询及下一胎同胞的产前诊断。

1.临床表现

有严重的神经系统表现，如肌张力低下和难以控制的抽搐，凝视和上睑下垂，颈项强直和抬头困难，尤其是予以低苯丙氨酸饮食治疗后，血苯丙氨酸浓度即使将至正常，仍出现进行性的神经系统损害症状。

2.实验室检查

（1）尿液有机酸分析：苯丙酮酸、苯乳酸、邻羟苯乙酸等增高。

（2）尿液蝶呤谱分析：不同类型的患者呈现不同的蝶呤谱。

（3）基因分析：发现相应基因突变。

对于高苯丙氨酸血症患儿，应注意鉴别四氢生物蝶呤缺乏症。通过血液苯丙氨酸测定、尿蝶呤谱分析、基因分析进行鉴别诊断。

1．四氢生物蝶呤

各型四氢生物蝶呤缺乏症方法不同，6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症患儿四氢生物蝶呤剂量为1～5mg/(kg·d)，根据体重、血苯丙氨酸浓度及尿蝶呤谱分析等调节剂量。

2．神经递质前质补充治疗，如左旋多巴、5-羟色氨酸。

3．对于二氢蝶啶还原酶缺乏症患者需进行低苯丙氨酸饮食治疗，限制天然蛋白质，补充特殊奶粉，并补充亚叶酸，以防治脑叶酸缺乏症。

若能在症状前开始治疗，绝大多数6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症患儿可以获得正常发育，与同龄人一样就学就业、结婚生育。二氢蝶啶还原酶缺乏症患者预后不良。

1.患者的父母及同胞应进行基因分析，遗传咨询，父母再生育时通过胎儿基因分析可进行产前诊断。

2.成年患者在生育前应进行遗传咨询，女性患者孕期及哺乳期需密切监测代谢状况及胎儿发育状况，保证营养。

3.新生儿筛查：通过足跟血氨基酸及酰基肉碱谱分析，可在无症状时期或疾病早期发现四氢生物蝶呤缺乏症患者，早期干预，避免发病，保护脏器。