固始二中前身系1949年解放后创立的固始初级师范学校（固始县历史最早的师范学校），1954年更名为固始二中。

学校前身系解放后县立“固始初级师范学校”（原址为固始清末状元后代创立的思源女子中学），1954年改为固始二中，是信阳市首批办好的重点初级中学之一。

1940年夏，固始城关思源堂吴氏族长吴述先（清末举人、著名植物学家、状元吴其浚之嫡孙，曾任江西省都昌、瑞金等县县令，后辞官还乡）召集吴氏先贤，提议用吴氏宗族祠堂（现二中学校南家属院处）之田稞1800石筹办固始思源女中。1941年夏，经固始县国民政府批准，学校定名为固始私立思源女子中学，首期（第一届）招生1个班，42名女生，由吴述先任校长，吴勉之任教育科长，吴氏族人吴维颐、吴维庚、吴高翼等担任语数外等学科的教学工作。1943年5月，吴述先辞去校长职务，任名誉校长，校长由吴高准接任。1946年，学校更名为固始私立思源初级中学，开始男女兼收，春季招收女生1个班，秋季招收男生1个班。学校分男生院和女生院，女生院在校本部上课，男生院在同生庄（老城关镇政府处，现城关第一社区办公地点）上课，只有在每周一的纪念周早会时，男女生方可聚为一堂。

1948年固始解放后，思源中学积极响应党的号召，为新中国的建立做了大量卓有成效的工作。学校成立了学生自治会，一批思想进步的学生通过排演新剧、学唱革命歌曲等形式上街进行宣传，当时在宣传马列主义思想、支援正在进行的淮海战役、稳定人民新政权等方面起到了积极作用。1949年春，学校由学生会提议，校领导同意，并报县政府教育科批准，实行男女生合班上课。同年秋，学校并入固始县初级中学，即后来的固始县第一中学，思源中学停止招生。

新中国成立后，固始县人民政府决定，在思源中学旧址创办固始初级师范学校，通过举办简师班、短训班、普师班等形式，为全县小学教育培养师资。学校每年春、秋两季各招生1次，正常维持在7-8班规模，陈伟山（时任县宣传部长）、袁作舟、李兆俞先后任学校校长，教职工30多人，学生达300余人。

1954年，固始县初级师范学校第一次更名为固始二中，同年秋开始面向全县招收第一届初中新生，和固始一中一起成为全县仅有的两所重点初中之一。1955年夏，最后一届初师3个班160多名学生毕业后，学校完全过渡为初级中学，除首届招生6个班外，以后每年招生4个班（四轨）200多名学生。到1960年，学校发展到12班规模，学生600余人，教师50余人，其间叶保国、范恒章、倪占东先后任学校校长。

1961年，随着国民经济的调整，固始二中和固始一中合并，学校的教师全部到固始一中任教，学生和教具全部并入固始一中，校本部成了固始县教育局机关办公场所，校舍成了局机关办公用房，直到1969年。

1970年“一月风暴”后，县教育局迁至现文化馆院内，与县文化局合署办公，学校更名为固始县八一小学，招收城关一街学区小学生，每年招生3个班，100余名学生，教职工30余人，吴殿九同志任学校校长。

1972年秋，学校第二次更名为固始二中，原八一小学5个班毕业后停止招生，除首期招生2个班外，从1973年秋季开始，始终采取四轨招生，正常保持在12个班的初中规模，教职工50余人，吴殿九、高国民同志先后任学校校长。

1977年，随着高考制度的恢复，学校发展为初中、高中（2年制）兼招的完全中学，每年除招收4个班初中生外，另招2个班高中生，正常保持在16个班规模。1980年8月20日，学校北教学楼动工兴建，到1981年秋季，可以招生18个教学班的新教学楼（三层，1994年接第四层）投入使用，学校发展到24班规模，学生1500余人，教职工70余人，高国民同志任校长，吴殿九、黄祝亮等同志也在学校担任领导职务。

1982年秋，学校最后一个高中班并入固始高中，学校改成只招初中的县级重点初中，更名为固始县第二初级中学。从1981年至2001年的20年间，学校得到长足发展，班额稳定在24班，学生1700余名，教职工人数突破百人。固始地方名人很多是二中毕业生。学校还被批准为信阳市首批办好的重点初中。学校生源质量得到固始高中等高中学校肯定。学校成了全县社会各界公认、初中学子景仰的最好学校。其间，高国民、朱可荣、林鹤堂、穆旭光、黄洁冰、饶刚、祝锦如、黄朝彬、王家让等同志先后出任校长，叶先华、王先荣、程述畲、沈文治、张志书、陈明兰、柏燕、蔡福宝等同志也先后在学校担任领导职务。

进入新世纪，学校的发展遭遇了前所未有的挑战。伴随着改革开放和城镇建设步伐的加快，招生政策、地理位置、校园环境、生源质量等因素越来越制约着学校教育教学质量的提高。为适应不断变化的新形势，学校新一届领导班子牢固树立德育首要地位，始终坚持教学中心理念，努力提高领导班子、班主任和教师“三支队伍”素质，不断改进管理方式和办学条件，各方面工作取得了明显成效：德育工作成绩突出，连年被评为德育先进单位，其做法被省教育厅作为经验材料印制成书，在全省推广。教学质量稳步上升，基础成绩进步率在全县名列前茅，每年均有300余名学生被省、市级示范性高中录取。教师队伍建设得到加强，结构趋于合理，现有187名教师中，具有高、中级技术职称的65人，教师学历达标率达100%，学历提高率达47%，有47人被评为市级以上骨干教师、学科带头人和知名教师。办学条件明显改善，在新建办公楼、南教学楼的基础上兴建2幢教师家属楼，将教学区和生活区分开。新上了校园宽带网，建起了教师电子备课室、多媒体教室，配齐了电脑、教学仪器等教学设备。班级规模从2004年开始的26个班发展到39个班，3400余名学生。

学校环境优美，校园文化氛围浓郁，基础设施齐全，现代化教学设备配套，师资完善，教育教育管理规范。学校现有39个教学班，在校学生3400多人。教职工187人，有43人被评为国家、省、市级名师、学科带头人或骨干教师。2002年以来，中招成绩提高率稳居全县前列。

学校先后荣获了“省德育工作先进单位”、“市文明学校”、“市教育教学质量管理示范学校”、“市纠风治乱先进单位”、“固始县教学质量先进单位”等荣誉称号。

近年来，学校先后荣获“省德育工作先进单位”、“市文明单位”、“市文明学校”、“市示范性学校”、“市初中教学管理示范学校”、“市平安校园示范学校”、“县文明标兵学校”、“县花园式学校”、“县文明学校”、“县教育系统先进集体”、“县教育教学质量先进单位”、“县教研工作先进单位”、“县语言文字规范化示范学校”、“县党建工作示范校”等 一系列殊荣。

固始县第二初级中学，位于固始县蓼北路（北大门）