坎地沙坦酯，是一种有机化合物，化学式为C33H34N6O6，主要用作抗高血压药。

化学式：C33H34N6O6

分子量：610.660

CAS号：145040-37-5

密度：1.37g/cm3

熔点：168-170℃

沸点：843.3℃

闪点：463.8℃

1、对本制剂的成分有过敏史的患者。

2、妊娠或可能妊娠的妇女。

口服，一般成人1日1次，4～8mg坎地沙坦西酯，必要时可增加剂量至12mg。

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体（ATl）拮抗剂，通过与血管平滑肌ATl受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽降解。

在高血压患者进行的试验显示：患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ浓度及血管紧张素Ⅱ浓度升高;本品2-8mg每日1次连续服用，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响;对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量无影响。

小鼠、大鼠和犬一次口服坎地沙坦酯2000mg/kg，均无死亡。NIH小鼠口服本品最大耐受量高达6750mg/kg，大鼠长期（26周）口服本品的无毒剂量为10mg/kg·d，彼格犬长期口服本品的无毒剂量为20mg/kg·d。

致突变、致癌、生殖损害的试验证明：坎地沙坦酯分别经微生物诱变、染色体畸变、哺乳动物细胞DNA基因突变试验证明本品无致突变作用。大鼠和小鼠分别给予本品300和1000mg/kg.d连续2年（104周）均未见有致癌作用（此剂量分别为每日推荐人用最大剂量32mg/d的7倍和70倍）。雌性和雄性大鼠口服本品300mg/kg·d（为每日推荐人用最大剂量的83倍），对其生育力和生殖力无影响。生殖和胚胎毒性试验显示：给怀孕后期及其哺乳大鼠口服10mg/kg.d本品使子代存活数减少，肾盂积水发生率上升（为推荐人用最大剂量的2.8倍）。孕兔口服本品3mg/kg·d（约为推荐人用最大剂量的1.7倍），产生母体毒性（体重减轻或死亡），但对存活母体胎儿的存活率、体重、外形、内脏及骨骼发育无不利影响。给怀孕小鼠口服本品直到1000mg/kg·d（约为推荐人用最大剂量的138倍）未见母体毒性和对胎儿发育不良影响。

坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药，在经胃肠道吸收期间即迅速、完全地水解为坎地沙坦，坎地沙坦的绝对生物利用度约为15%，血浆坎地沙坦浓度的达峰时间为3-4小时。坎地沙坦与血浆蛋白的结合率大于99%，表观分布容积为0.13L/kg。大鼠试验证明，坎地沙坦极少通过血脑屏障，但可透过胎盘屏障并分布至胎儿。

坎地沙坦主要以原形经尿、粪排泄，极少部分在肝脏经O-去乙基化反应生成无活性代谢产物。坎地沙坦的排泄半衰期约为9小时。高血压患者口服本品2-16mg/天，连续用药4周，坎地沙坦的血浆清除率为14.07L/h，终末消除半衰期为9-13小时。有资料显示，坎地沙坦的总清除率为0.37ml/min·kg，肾清除率为0.19mL，口服14C标记的坎地沙坦酯后，尿、粪中分别回收33%、67%的放射活性物。

1、慎重用药（对下列患者应慎重用药）

（1）有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者。

（2）有高血钾的患者。

（3）有肝功能障碍的患者（有可能使肝功能恶化。并且，据推测活性代谢物坎地沙坦的清除率降低，因此应从小剂量开始服用，慎重用必洛斯）。

（4）有严重肾功能障碍的患者（由于过度降压，有可能使肾功能恶化，因此1日1次，从2mg开始服用，慎重用药）。

（5）有药物过敏史的患者。

（6）老年患者（参照【老年患者用药】项）。

2．重要的基本注意事项

（1）有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者，服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物时，由于肾血流和滤过压的降低可能会使肾功能危险性增加，除非被认为治疗必需，应尽量避免服用本药。

（2）由于可能加重高血钾，除非被认为治疗必需，有高血钾的患者，尽量避免服用本药。另外，有肾功能障碍和不可控制的糖尿病，由于这些患者易发展为高血钾，应密切注意血钾水平。

（3）由于服用必洛斯(坎地沙坦西酯片)，有时会引起血压急剧下降，特别对下列患者服用时，应从小剂量开始，增加剂量时，应仔细观察患者的状况，缓慢进行。

a.进行血液透析的患者。

b.严格进行限盐疗法的患者。

c.服用利尿降压药的患者（特别是最近开始服用利尿降压药的患者）。

（4）因降压作用，有时出现头晕、蹒跚，故进行高空作业、驾驶车辆等操纵时应注意。

（5）手术前24小时最好停止服用必洛斯(坎地沙坦西酯片)。

（6）药物交付时：PTP包装的药物应从PTP薄板中取出后服用（有报道因误服PTP薄板坚硬的锐角刺入食道粘膜，进而发生穿孔，并发纵隔炎等严重的合并症）。

在围产期及哺乳期大白鼠灌胃给予本制剂后，可看到10mg/kg/日以上给药组，新生仔肾盂积水的发生增多，另外也有报道，在妊娠中期和晚期，给予血管紧张素转换酶抑制剂的高血压患者，出现羊水过少症，胎儿、新生儿死亡，新生儿低血压，肾衰，高钾血症，头颅发肓不良，以及可能由于羊水过少，引起四肢挛缩，颅面畸形等。孕妇或有妊娠可能的妇女禁用本药。

在灌胃给予围产期以及哺乳期大白鼠本制剂后，10mg/kg/日以上给药组，可看到新生仔肾盂积水的发生增多。另外仅在大白鼠妊娠末期或哺乳期给予本制剂时，在300mg/kg/日给药组，新生仔肾盂积水增多。哺乳期妇女避免用药，必须服药时，应停止哺乳。

对儿童用药的安全性尚未确定（无使用经验）。

一般认为对老年人不应过度地降压（有可能引起脑梗塞等）。应在观察患者的状态下慎重服用必洛斯（坎地沙坦西酯片）。

本品为(±)-1-[(环己氧基)羰基氧基]乙基 2-乙氧基-1[[2'-(1H-四氮唑基-5-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，按干燥品计算，含C33H34N6O6不得少于98.5%。

应对生产工艺等进行评估以确定形成遗传毒性杂质N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺等的可能性，必要时，应采用适宜的分析方法对产品进行分析，以确认N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺等的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或ICH M7指导原则的要求。

本品为白色或类白色结晶性粉末。

本品在三氯甲烷中易溶，在无水乙醇中微溶，在水中几乎不溶。

1、取有关物质项下的对照溶液作为供试品溶液，另取坎地沙坦酯对照品适量，加乙腈-水（3:2）溶解并稀释制成每1mL中约含4µg的溶液作为对照品溶液。照有关物质项下的色谱条件测定，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1147图）一致。

氯化物

取本品0.40g，加水100mL，强力振摇10分钟，滤过，取续滤液25mL，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0mL制成的对照液比较，不得更深（0.05%） 。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

溶剂：乙腈-水（3:2）。

供试品溶液：取本品约20mg，置50mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。

对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

系统适用性贮备溶液：取供试品溶液20mL，在90℃水浴加热2小时后，放冷，加乙腈至20mL。

系统适用性溶液：取杂质Ⅰ对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含40µg的溶液，取2mL，置20mL量瓶中，用系统适用性贮备溶液稀释至刻度，摇匀。

灵敏度溶液：精密量取对照溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1mL中约含坎地沙坦酯0.2µg的溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Kromasil 100-5 C18柱，4.6mm×250mm，5µm，或效能相当的色谱柱），以乙腈-冰醋酸-水（57:1:43）为流动相A，乙腈-冰醋酸-水（90:1:10）为流动相B，检测波长为254nm。按下表进行梯度洗脱，进样体积为10µL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序为杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰、杂质Ⅲ峰、坎地沙坦酯峰、杂质Ⅳ峰、 杂质Ⅴ峰与杂质Ⅵ峰，各峰间的分离度均应符合规定。灵敏度溶液色谱图中，坎地沙坦酯峰峰高的信噪比应大于10。

测定法：精密量取供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ峰面积和杂质Ⅵ峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%），杂质Ⅱ峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍（0.3%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍（0.6%）。小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。

残留溶剂

照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1g的溶液，精密量取5mL置顶空瓶中，密封。

对照品溶液：取乙醇、二氯甲烷、甲苯与N,N-二甲基甲酰胺各适量，精密称定，用二甲基亚砜定量稀释制成每1mL中含乙醇0.5mg、二氯甲烷60µg、甲苯89µg与N,N-二甲基甲酰胺88µg的溶液，精密量取5mL置顶空瓶中，密封。

色谱条件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度为60℃，维持8分钟，以每分钟35°C的速率升温至150℃维持10分钟，进样口温度为200℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为95°C，平衡时间为60分钟。

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求。

测定法：取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

限度：按外标法以峰面积计算，乙醇、二氯甲烷、甲苯与N,N-二甲基甲酰胺的残留量均应符合规定。

干燥失重

取本品1.0g，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

取本品约0.45g，精密称定，加冰醋酸-醋酐（1:1）40mL，振摇使溶解，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸 滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于61.07mg的C33H34N6O6。

抗高血压药。

密封保存。

坎地沙坦酯片。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴适当的防护服。

R20/21/22：Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed.

吸入、与皮肤接触和吞食是有害的。