2002年，执导剧情短片《Ciudad de maravillas》；同年，执导由贡萨洛·巴伦苏埃拉、杰米·瓦德尔、内斯托尔·坎蒂利亚纳联合主演的剧情短片《Fragmentos urbanos》。2003年，执导剧情短片《Carga vital》。
2005年，执导由内斯托尔·坎蒂利亚纳、塞尔吉奥·埃尔南德斯、寇卡·瓜兹尼合作主演的剧情片《神圣的家庭》，该片是塞巴斯蒂安·莱里奥执导的首部电影。2009年，执导由玛鲁薇拉·马特利、艾莉西亚·罗德里格兹合作主演的爱情片《圣诞节》。2011年，执导剧情片《虎年》，该片获得
第64届洛迦诺国际电影节金豹奖提名。
2013年，执导由
宝琳娜·加西亚、塞吉奥·赫尔南德兹、寇卡·瓜兹尼合作主演的剧情片《
葛洛莉亚》，讲述了一个生活在智利首都圣地亚哥的58岁女人通过参加单身聚会来寻找短暂满足感的故事，该片获得
第63届柏林国际电影节金熊奖提名、
第29届独立精神奖最佳外国电影奖提名，并代表智利角逐
第86届奥斯卡金像奖最佳外语片奖。
2017年，执导由
丹妮拉·维加、
弗朗西斯科·雷耶斯、尼古拉斯·萨维德拉联袂主演的剧情片《
普通女人》，该片获得
第90届奥斯卡金像奖最佳外语片奖、
第33届独立精神奖最佳外国电影奖，他凭借该片获得
第67届柏林国际电影节最佳编剧奖；同年，执导由
瑞秋·麦克亚当斯、
蕾切尔·薇兹、
亚历桑德罗·尼沃拉联合主演的剧情片《违命》，这是塞巴斯蒂安·莱里奥执导的首部英语电影，讲述了一个女人在父亲去世后回到正统派犹太教的老家，与已婚的童年玩伴发展了一段爱情故事。
2021年，执导由弗洛伦丝·皮尤主演的电影《
神迹》，该片于2022年11月16日上线Netflix。
塞巴斯蒂安·莱里奥的技法纯熟，他在电影的美学风格上，非常讲究视觉华丽感和冷峻感的相互碰撞。此外，他表达的主题和影像语言风格与阿莫多瓦相近，而且他的叙事展示出了一种宁静的愉悦和充满张力的情感。（1905电影网、搜狐娱乐、《北京日报》评）
塞巴斯蒂安·莱里奥的掌控能力很强。他拍电影时不是简单地开机关机，让演员在镜头前做动作说话就完了，而是他通过操控，保证电影的行进基本上处在一个最佳的速度。在影片《违命》中，塞巴斯蒂安·莱里奥不仅捕捉了真实的爱与信仰，还抓住了爱情的真实面貌、存在范围和鉴定信念。（新浪娱乐、安德鲁·卡尔潘评）