大宁寺之变是日本战国时期，大名大内家内部爆发的一次军事政变，因发生于中国地方长门国大宁寺，故名。政变爆发后，大内家被政变的始作俑者陶隆房（后改名陶晴贤）控制，名存实亡。因此，它也是大内家由盛转衰的转折点。

天文九年八月，尼子家家督尼子诠久亲率三万大军，攻打背叛尼子投靠大内的毛利元就居城——吉田郡山城，吉田郡山城之战爆发。与尼子庞大的兵力相比，毛利元就手中只有少的可怜的军队，因此，元就决定：一边固守，一边向山口城（大内氏本城）请求援军。针对毛利氏的请求，大内很快做出了出兵的决定。十一月末，大内重臣陶隆房率大内军一万，从周防山口出发，在严岛神社祈愿后抵达吉田郡山城。与毛利军交战两月余的尼子军士气低落，已经无力再战，很快就在大内与毛利的双重打击下崩溃，就连现任家督诠久的叔父尼子久幸也被毛利军所杀。当天夜晚，尼子诠久作出了撤军的命令。尼子军残部趁夜色和冬雪悄悄退军，大雪阻断了大内军追击的道路，使得尼子军安然而返。

吉田郡山城之战的胜利，使大内义隆大受鼓舞。他认为，尼子家已到了穷途末路之时。于是，义隆亲率大内大军，联合毛利元就等地方豪族，于天文十一年（公元1542）侵入出云国，直指尼子家本城——月山富田城。殊不知，“百足之虫，死而不僵”，何况尼子虽然大败，却并没有到灭亡之时，这就注定了这次不合时宜的军事行动的失败。由于尼子军的顽强抵抗，加上大内军内部部分豪族被尼子“寝返”，导致大内军大败。大内军撤退途中，遭尼子军追击，大内军损失惨重，义隆的继承人大内晴持因船只倾覆溺水身亡。这对义隆来说，是一个重大打击，也预示着大内将走上的没落之路。

在此战后，饱受打击的大内义隆决定将军务完全交给陶隆房处置，自己则与文人墨客们饮酒作乐，风花雪月，大内家也随之分裂为以陶隆房为首的“武断派”和以义隆的“佑笔”相良武任、近臣冷泉隆丰为首的“文治派”。陶隆房对喜好艺术的大内义隆宠信相良武任极为不满，两派勾心斗角，互相攻讦。义隆曾试图对两派进行调停，但并未奏效，就坐视不理。与此同时，作为大内氏的庶族，陶隆房对主君·义隆的不满也与日俱增。他认为，身为统治北九州和山阴道西部的大名，应该有雄心壮志，有更远大的抱负，而不是庸庸碌碌，不思进取。天文二十年（1551），这一切的矛盾爆发，酿成了一场惨烈的内乱。

其实，陶隆房的谋反，并不是没有人预见到。早在前一年（天文十九年，1550），“文治派”首领冷泉隆丰就预见到了陶隆房的谋反，并告诫大内义隆，希望他要予以警惕，先发制人。但是，不知义隆是太过迟钝，还是太过信任陶隆房，竟然对这正确意见置之不理。如果是后者，那么陶隆房就要让他大大地失望了。第二年（天文二十年，1551）一月，相良武任向大内义隆提交了一份《相良武任申状》，正式状告陶隆房谋反。谁知，这份申状不但没能使沉沦的义隆觉醒，反而引起了陶隆房的警惕。相良武任见势不妙，抢先出逃。察觉到自己图谋被识破的陶隆房，决定提前策动谋反。八月，陶隆房正式举兵谋反。很久不理军务的大内义隆惊恐地发现：他已经失去了对军队的控制权。陶隆房身为周防守护代，握有实权，可以调遣一万余军队，而堂堂正派周防守护大内义隆身边，却只有少得可怜的军队。饶是如此，大内义隆依然进行了不屈的抵抗。但是，大内氏的大部分家臣都已叛变，加之兵力差距的悬殊，使得陶隆房消灭义隆已经只是个时间问题了。到八月底，义隆被迫放弃山口城，逃亡长门国。据说，义隆曾想由长门逃往北九州，依附大友宗麟，但因海上风浪过大，被迫作罢。九月一日，在陶军的团团包围下，大内义隆与其一族于长门国深川的大宁寺自刃身亡，由追随义隆到底的忠义之士冷泉隆丰为其介错。嗣后，隆丰亦与陶军奋战，最终英勇战死。这场变乱即是通称的“大宁寺之变”。

在大宁寺之变结束后，大内家名存实亡，陶隆房完全控制了大内家的军政大权。为掩人耳目，陶隆房决定迎北九州大友宗麟之弟、大内义隆养子大友晴英即大内家第三十二代家督位，做他的傀儡。同时，隆房取新主君名中一字，摈弃大内义隆所赐的“隆”字，改名为陶晴贤。陶晴贤决定强化大内氏的军事实力，一改义隆在位时的积贫积弱，因此向国内大小领主大征赋税，使得领主们怨声载道。此时，业已一统安艺的毛利元就以为主（大内义隆）报仇的名义趁势起兵，对抗陶晴贤。弘治元年（1555），毛利元就在严岛合战中大败并逼死陶晴贤。两年以后（弘治二年，1557）毛利元就的“防长攻略”结束，毛利军攻克周防、长门二国，大内义长自尽，大内家也就此灭亡了。