“
四大才子”之一的
祝枝山机智幽默，好打抱不平，但很少有人知道他会做大媒。他“做媒”的才能，最先是在为他的好友
唐伯虎与秋香的婚姻中表现出来的。
祝枝山设计让
唐伯虎得到了秋香，并偷偷把她从华府带回苏州家中时，
华太师带了一班人马找到唐伯虎家中，要兴师问罪。正在危急之时，祝枝山运筹帷幄，把华太师说得心服口服，答应了唐伯虎与秋香的婚事，使众人对
祝枝山做媒的才能佩服得五体投地。接着，祝枝山又为民女曼娘与梦生的婚姻做成了大媒，一时间，祝枝山的“大媒人”名声鹊起。然而，最难做的大媒来了……
祝枝山和
唐伯虎同来金陵。张灵不知祝要介绍的对象是崔素琼，对祝枝山不太服气，他在崔御史宴请唐祝时，扮成乞丐直闯酒宴，把祝枝山和崔御史大大地戏弄了一场。崔御史得知他就是张灵，气得发誓不要这个女婿。一段美妙的姻缘被张灵自己搅黄了。祝枝山白受一场戏弄，但在唐伯虎的劝慰下还是帮助做媒。那日，崔素琼为亡母忌日去栖霞山烧香还愿，他让唐伯虎与张灵悄悄上山。张灵蓦见崔素琼而为之倾倒，却被崔素琼重重的奚落了他一顿。张灵回家后寝食不安，万般无奈，只得苦求祝枝山做媒。祝将张灵数落一场方答应去崔家求婚。祝枝山在崔家“三进三出”，说服了崔御史，使他心悦诚服地答应了张灵的婚事。两家刚议定成亲之期，弘治驾崩，全国婚丧喜事一律推迟一年。好不容易等到丧期过，正要成亲，又被宁王得知，在喜筵上夺走崔素琼。张灵急得吐血。祝枝山与
唐伯虎赶到江西南昌，施了一条妙计进入王府。崔服下祝枝山的“金粟返魂香”假死出府，
祝枝山将假死的崔运回金陵，崔家一家团聚。
薛英华学剑返家得知崔素琼被抢，在武林青年
齐云的帮助下，单剑闯入
宁王府。她听说表姐死在祝枝山之手，星夜追上唐祝快船，要杀祝枝山。幸崔素琼醒来喝住。不料宁王密谍女盗虞三娘突然现身，捅破真情，虞三娘久慕
唐伯虎才名，愿意作奴仆相随。经祝枝山授计，命虞返宁王府卧底。众人欣然直奔杭州周文彬家避难。在杭州，祝枝山又设计成全了周文彬与王秀英、
文征明与杜月芳的婚事。
这时张灵直奔南昌去找崔素琼。幸得祝枝山早已料到，嘱咐客店主郝三爷暗通消息。不料崔素琼死讯南昌满城传闻，张灵得知消息悲痛欲绝。宁王军师
李自然出外观察，怀疑崔是假死，起疑盘查。郝三爷机智，虞三娘有意相助，张灵得以逃脱，赶奔杭州。他正要吊死在崔素琼墓前，不料祝让他与崔素琼相见了，张灵喜出望外。这时，军师李自然让闹海神龙穷搜唐伯虎家，虞三娘为保护唐伯虎竟以身殉。
小皇帝正德在太监
刘瑾处获得崔素琼画像，与刘瑾私下江南要夺取崔素琼为妃。朝中失了小皇帝，全朝震惊，
张太后亲自微服到杭州。周文彬之母与张太后为中表亲，所以
潜居周府。
祝枝山计上心来，施计说服了张太后认崔素琼为义女。小皇帝要来逼婚，被张太后痛斥一场。小皇帝咽不下这口气，指令
东厂杀手要大闹洞房。不料宁王得知小皇帝私下江南，竟率十三卫兵马，要刺杀太后，活捉正德逼之退位。祝枝山早料及此事，及时布置，并说服了军师李自然改邪归正，并用衙役假扮京中铁甲骑兵，吓退宁王十三卫兵马，并且缓解了飘渺仙子和一音师太的恩怨，杀死宁王派来的杀手闹海神龙，终于成就了薛英华和齐云的婚事。
这时，张灵与崔素琼、薛英华与齐云、周文彬与王秀英、
文征明与杜月芳四对新人，由
祝枝山为媒，同时举行婚礼。张太后要封祝枝山为“天下第一大媒人”时，祝枝山与唐伯虎、
周文彬、文征明等
四大才子已泛舟而去……
由中视影视投资拍摄的大型睿智型古装电视连续剧《天下第一媒》在
横店悄悄开机，著名演员陈小春当仁不让出演皇封的“天下第一媒”，喜剧明星
孙兴、美女
杨童舒和人气正旺的
马浴柯、
苏可、
刘希媛等年轻演员也加盟了此剧。
该剧是国内首部以“才子说媒”故事为最大看点的电视剧。情节生动，故事曲折，人物性格鲜明。通过对江南“四大才子”文韬武略的淋漓尽致的表现，让人们对以四大才子为代表的文人秀才们，有了一个全新的看法：他们不仅仅是只会咏诗抚琴、挥毫作画、谈情说爱的风流才子，还是忧国忧民、忌恶如仇、路见不平拔刀相助的豪杰。但他们又与江湖豪杰不同，他们是“拔刀”不蛮干；“相助”计谋多的才子。
该剧的导演彭芾在接受采访时透露：“本剧是一部亦庄亦谐、充满民间智慧；具有一定喜剧特色的电视剧。它通过围绕在祝枝山身边发生的几个爱情故事，热情歌颂当时人们反对封建礼教、追求自由幸福的爱情和强烈要求个性解放的精神。而以
祝枝山为代表的‘
四大才子’是那个时代中最有特点也是最具特色的人物。他们不畏权势，用自己的才情与豪情、聪明与才智、风趣与狡黠战胜了来自各方的力量，使
有情人终成眷属。我们为了使剧中的几个爱情故事更具多样性和代表性，努力在人物的情感纠葛上做足文章，让人物命运随着故事的进程充满变数。在这一点上我们沿用了古今中外各种经典的爱情模式，比如：卓文君与司马相如式的爱情模式；梁山伯与祝英台式的爱情模式；
罗密欧与朱丽叶式的爱情模式；
花魁女与卖油郎式的爱情模式的；
杜丽娘式的和灰姑娘与王子的爱情模式的等等，用这些历经考验的爱情模式，反反复复的揉搓观众的情感，总让观众为剧中人物的情感所牵动，相同的爱情故事在不同的阶段发生变化。突出现实与理想的矛盾，充分体现人们对真善美的追求和对美好生活的渴望。告诉人们世上没有解不开的恩怨，只有割不断的真情。以人写情，以情动人，呼唤真情。使全剧更好看、更煽情、更精彩、更具悬念、更具冲突。突出祝枝山明知不可为而为之的反叛精神和高人一等的聪明才智。