头孢吡肟（cefepime），化学名为1-(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰胺]-2-羧基-8-氧-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基-1-甲基吡咯内盐，分子式为C19H24N6O5S2，属于第四代头孢菌素，对多种革兰阳性和阴性菌，包捂畅杆菌属、绿脓杆菌和其它非发酵性杆菌、嗜血杆菌属、葡萄球菌等均有较强的抗菌活性。

中文名称：头孢吡肟

中文别名：头孢匹美;1-(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰胺]-2-羧基-8-氧-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基-1-甲基吡咯内盐;[6R-[(6Α,7Β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基].2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯啉铵内盐;

英文名称：cefepime

英文别名：CFPM;7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methylpyrrolidino)methyl-3-cephem-4-carboxylate;(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cephem-4-carboxylate;Tsefepim;Cefepime;

CAS号：88040-23-7

分子式：C19H24N6O5S2

分子量：480.56100

结构式：

精确质量：480.12500

PSA：203.58000

外观与性状：白色或近乎于白色结晶粉末

熔点：150ºC

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:10

4.可旋转化学键数量:6

5.互变异构体数量:14

6.拓扑分子极性表面积204

7.重原子数量:32

8.表面电荷:0

9.复杂度:869

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:2

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:1

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

第四代头孢菌素。其抗菌谱有进一步扩大，对多种革兰阳性和阴性菌，包括肠杆菌属、绿脓杆菌和其它非发酵性杆菌、嗜血杆菌属、葡萄球菌等均有较强的抗菌活性。用于敏感菌所引起的各种感染，主要用于维治性感染如金葡菌、肠杆菌属及绿脓杆菌引起的呼吸道感染。

总收率可达25%。

7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐(I，50g，0.11mo1)悬浮于400ml乙酸乙酯和150ml水的混合液中，在冰浴冷却下，加入200ml lmol/L氢氧化钠溶液。加毕，继续搅拌30min，得到澄清的二相溶液。分出乙酸乙酯层。用300ml水洗，100g无水硫酸钠干燥。该乙酸乙酯溶液(不移去硫酸钠)和苯甲醛(14.2g，0.13mo1)一起在室温下搅拌2h。过滤除去不溶物(即硫酸钠)，滤液减压浓缩至约200ml，加入400rnl正戊烷以析出沉淀。过滤收集，得47.6g化合物(II)，收率86%。滤液浓缩至约100ml，加入300ml正戊烷，过滤收集沉淀，又得4.6g化合物(Ⅱ)，收率8%。总计为52.2g，收率94%，淡黄色棱状结晶，熔点110～111℃。

化合物(Ⅱ)(52g，0.10rml)溶于1L四氯化碳，在搅拌下，滴加碘化钠(18.6g，0.12mo1)溶于200ml丙酮的溶液。加毕，在室温下继续搅拌40min。用Dicalite过滤，滤液依次用750ml饱和硫代硫酸钠水溶液和氯化钠水溶液(2 X 700m1)洗，100g无水硫酸钠干燥，过滤。一小部分滤液浓缩至干，得到化合物(Ⅲ)。该化合物在室温下不稳定，只能放置数天，纯度为65%(HPLC测定)。部分滤液直接用于下步反应，而无需把化合物(Ⅲ)分离出来。将该滤液冷至0℃，在搅拌下，于30min中，滴加N-甲基吡咯烷(11.8g，0.11mol)溶于50ml四氯化碳的溶液。在0～5℃下继续搅拌1h后，过滤收集析出的沉淀，用300ml四氯化碳洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得70g化合物(Ⅳ)，熔点120℃(分解)。

化合物(Ⅳ)(68g，纯度60%)、68ml 98%甲酸和42ml浓盐酸，一起在室温下搅拌1h。在剧烈搅拌下，将反应液倾入2.5L丙酮。过滤收集形成的沉淀，干燥得30g吸湿性固体。将该固体溶于300ml水，加入1.5L丙酮，结晶得13.7g无色棱状结晶的化合物(V)，熔点165℃(分解)，收率以化合物(Ⅱ)计为37%。

化合物(V)(13.7g，37mmo1)溶于140ml水和280ml二甲基甲酰胺，在冰浴冷却和搅拌下，于5min内分批加入碳酸氢钠(6.2g，74mmo1)，得到澄清溶液。再加入活性酯化合物(Ⅵ)(17.7g，55.5mmo1)，在室温下搅拌1h后，用5ml2mol/L。硫酸酸化至Ph=3。过滤出不溶物，用10ml水洗。滤液和洗液合并，在剧烈搅拌下倾入3L丙酮，产生沉淀。过滤收集沉淀，干燥得20.6g硫酸头孢匹美粗品，纯度85%(HPLC)。将该粗品溶于120ml水，加入40ml 2mol/L硫酸，放入几片硫酸头孢匹美晶体，在冰箱中放置2h。过滤收集形成的结晶性粉末，依次用40ml 0.5mol/L．硫酸和200ml丙酮洗，干燥。得15.0g硫酸头孢吡肟，收率70%，熔点210℃(分解)。

先接上7位的侧链后，再在3位进行反应。

化合物(I)(2.29g，5.07mmo1)溶于57ml乙腈，和N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(4.09g，16.6mmo1)在室温下反应50min，得到澄清的溶液。加入一酰氯溶液。该酰氯溶液从(Z)-2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ，2。04g，4。60mmo1)和五氯化磷(1.15g，5.52mmo1)在20ml二氯甲烷中制得。酰氯溶液加毕后，在室温下搅拌30min。倾入200ml冷水，用乙酸乙酯提取(3×100m1)。提取液合并，用氯化钠水溶液洗，干燥，蒸发。剩余物(4g)用硅胶柱层析，依次用10：1和3：1的甲苯和乙酸乙酯洗脱。得2.61g无定形粉末状的化合物(Ⅷ)，收率74%，熔点130℃。

化合物(Ⅷ)(1.50g，1.79mmo1)和碘化钠(1.34g，8.93mmo1)在30ml甲基乙基酮中，在室温下搅拌1h。蒸去溶剂，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，依次用水、硫代硫酸钠水溶液和氯化钠水溶液洗，干燥，蒸发。得1.47g无定形粉末状的化合物(Ⅸ)，收率89%，熔点120℃(分解)。

从化合物(Ⅸ)出发，可有多种方法得到头孢匹美。但这些方法均需繁复的HPLC分离过程。其中之一介绍如下：

化合物(Ⅸ)(5.0g，5.3.7mmo1)溶于500ml乙醚，加入N-甲基吡咯烷(915mg，11.5mmo1)，在室温下搅拌1h。过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗(2×100ml)，真空干燥，得3.38g化合物(X)。滤液在室温下放置1h后，又可得610mg化合物(X)。总计收率73%。

3.99g化合物(X)和20ml 90%三氟乙酸，在室温下反应1h。真空蒸发，剩余物用200ml乙醚浸渍，得3.03g固体。该固体由头孢匹美和其异构体(2.6：1)组成。通过繁复的}HPLC分离，可得7.573mg无色粉末的头孢吡肟，收率22%[以化合物(Ⅸ)计]。

1.盐酸头孢吡肟为第四代头孢菌素，其抗菌作用机制为通过与细菌细胞一个或多个青霉素结合蛋白（PBPs）结合，影响细菌细胞壁的合成和代谢，从而起抗菌作用。头孢吡肟作用特点是:抗菌活性高，对β-内酰胺酶尤其是染色体介导的Richmond-sykesⅠ型β-内酰胺酶稳定，对产Ⅰ型β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌有很强的抗菌活性。头孢吡肟对产Ⅰ型β-内酰胺酶的肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属的抗菌活性超过头孢他定等第三代头孢菌素；对铜绿假单胞菌的抗菌作用与头孢他定相似或略差；对金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌的抗菌活性也比第三代头孢菌素有所增强。头孢吡肟对多数革兰阳性菌及革兰阴性菌有抗菌活性。其抗菌谱包括:1.革兰阳性需氧菌:金黄色葡萄球菌（包括产β-内酰胺酶菌株）、表皮葡萄球菌（包括产β-内酰胺酶菌株）、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌及其他溶血性链球菌、牛链球菌、草绿色链球菌。

2.革兰阴性需氧菌:假单胞菌（包括铜绿假单胞菌、恶臭假单胞菌）、埃希大肠杆菌、克雷白杆菌属、肠杆菌属（包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌）、变异杆菌（包括奇异变形杆菌、普通变形杆菌）、枸橼酸菌、空肠弯曲菌、杜氏嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、沙门菌属、沙雷菌属、志贺菌属、小肠结肠炎耶尔森菌。

3.厌氧菌:拟杆菌、产气荚膜梭状杆菌、梭形菌、消化链球菌、韦荣球菌。盐酸头孢吡肟对多数肠球菌（如粪肠球菌、耐甲氧西西林葡萄球菌）、嗜麦芽假单胞菌、脆弱类杆菌、艰难梭状杆菌无抗菌活性。

遗传毒性：体内、外的研究结果均未发现该品有遗传毒性。

生殖毒性：小鼠、大鼠和兔分别给予该品剂量为1200、1000、100mg/kg（以体外表面积计，分别相当于临床推荐人用最大剂量的1-4倍），均未见该品对动物生育力和生殖有明显影响。但是尚无充分和严格的孕妇研究资料，动物与人的相关性尚不清楚。

头孢吡头孢吡肟静脉或肌内给药后吸收迅速，绝对生物利用度为100%。静脉注射2.0g药物，血药浓度峰值约为193μg/ml。药物吸收后分布广泛，在尿液、胆汁、腹膜液、气管黏膜、痰液、前列腺液、阑尾、胆囊中均能达有效抗菌浓度。头孢吡肟稳态分布容积约为20L/kg，且与剂量不相关。头孢吡肟血血浆蛋白结合率约为20%。单剂肌注或静注250～2000mg后，其平均血浆清除率半衰期为2.0h，肾功能不全者清除半衰期延长，肝功能不全者药动学无改变，需接受透析的患者平均半衰期为13h，连续腹膜透析者半衰期为19h。头孢吡肟总体清除率为每分钟120～130ml，其中约85%的药物以原形经肾随尿液排出。健康受试者每8小时静脉注射2g，连续9天未见药物蓄积现象。

头孢吡头孢吡肟适用于治疗敏感菌所致的下列感染:

1.下呼吸道感染，如肺炎、支气管炎等。

2.泌尿系统感染，如肾盂肾炎等。

3.皮肤及软组织感染。

4.腹腔感染（包括腹膜炎及胆道感染等）。

5.妇产科感染。

6.败血症。

7.头孢吡肟可用于中性粒细胞减少性发热患者的经验性治疗。

1.肌内注射:每次1g，每天2次，深部肌内注射，疗程为7～10天。严重感染每次2g，每天2～3次。

2.静脉给药:每次1g，每天2次，疗程为7～10天。严重感染每次2g，每天2～3次，溶于100ml生理盐水中静脉滴注。

不良反应少而轻，在2834例中出现不良反应者8%～l4%。主要为腹泻（2.1%）、头痛（1.7%）、皮疹(1.6%）、恶心（l.4%）、呕吐（0.9%）及瘙痒、便秘、眩晕等，因反应而需停药者2%。偶有发热、口腔及阴道念殊菌感染、假膜性肠炎、局部痛或静脉炎。

1.对头孢吡肟或其他头孢菌素类药过敏者禁用。

2.对L-精氨酸、青霉素药或其他β-内酰胺类抗生素有高敏反应者禁用。

1.交叉过敏:对一种头孢菌素过敏者对其他头孢菌素也可能过敏；对青霉素类、青霉素衍生物或青霉胺过敏者也可能对头孢菌素类药过敏。

2.慎用:（1）孕妇及哺乳期妇女；（2）肾功能不全者；（3）有胃肠道疾病病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或假膜性肠炎患者；（4）13岁以下儿童。

3.药物对检验值或诊断的影响:（1）使用头孢吡肟期间，直接抗人球蛋白（Coombs）试验呈阳性反应；（2）用含硫酸铜的试剂进行尿糖测定，可呈假阳性。

虽然动物生殖毒性试验和致畸试验表明头孢吡肟无致畸和胚胎毒性，但尚无该品用于孕妇和分娩时妇女的足够和有良好对照的临床资料。因此，该品用于孕妇应谨慎。

头孢吡肟在人乳汁中有极少量排出（浓度约0.5µg/ml）。头孢吡肟用于哺乳期妇女应谨慎。

肾功能正常的老年患者使用一般推荐剂量，其疗效和安全性与其他成年患者相似；肾功能不全老年患者使用该品，应根据肾功能调整给药计划。

1.头孢吡肟与氨基糖苷类药（如庆大霉霉素或阿米卡星）有协同抗菌作用；但二者合用时可增加肾毒性。

2.头孢吡肟与强效利尿剂同用时可增加肾毒性。

3.头孢吡肟与伤寒活疫苗同用会降低伤寒活疫苗的免疫效应，可能的机制是头孢吡肟对伤寒沙门菌具有抗菌活性。

用药过量患者，应仔细观察并使用支持疗法，并用血液透析治疗促进药物的排除，而不宜采用腹膜透析。在血透开始的3个小时内，体内68%的头孢吡肟可排出。

头孢吡肟为一种新型第四代头孢菌素，对诸多革兰阳性和革兰阴性细菌包括肠杆菌属、铜绿假单胞菌和其他非发酵性革兰阴性杆菌、嗜血杆菌、奈瑟球菌属、葡萄球菌、链球菌等均有较强的抗菌活性。应用头孢吡肟治疗敏感细菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤和软组织、骨与关节、妇产科感染的疗效与头孢他啶相似，治疗下呼吸道感染的有效率为62%～90%，细菌学清除率为69%～97%，对复杂性泌尿系统感染的有效率为72%～89%，对腹腔内感染的疗效与哌拉西林或美洛西林相仿。国外报道，对112例平均年龄为62岁的老年性呼吸系统感染患者应用头孢吡肟后，93%引起肺炎和90%引起支气管炎的病原菌被清除，在112株临床分离菌史，最常见的为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌。另据报道对31例老年院内获得性呼吸系统感染者静脉滴注每次2g，每天2次，连续7～14天，结果痊愈率、有效率、细菌学清除率为51.6%、77.4%和69.2%，不良反应少而轻微，发生率为6.5%。另一研究应用，头孢吡肟每次2g，每天2次治疗严重细菌感染173例（其中尿道感染55例，败血症81例，其他感染15例），有效率为80%，病原菌清除率为85%。在用于院内获得性下呼吸道感染的51例患者的治疗中，每次1g，每天2次，有效率为96%，对于所分离出的73种致病菌清除率为98%。头孢吡肟抗菌谱广，抗菌活性强，临床疗效确切，安全性和耐受性好，可用于老年院内肺炎的理想的单一用药的经验性治疗。

抗感染类药物是门诊、病房用药中不可缺少的品种，而头孢菌素又是抗生素中的主力军，这一类药物不但全面继承了青霉素的优良品质，而且毒副作用低微，从而在临床中得到医生和患者的青睐。自从前三代头孢菌素品种相继调价、利润下降后，许多新药逐渐进入临床，头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利、吡肟唑兰等新一代头孢菌素应运而生，从而揭开了第四代头孢菌素的序幕。头孢吡肟是近两年进入中国重点城市样本医院200个畅销药物的品种，也是48个抗感染药物中首屈一指的第四代头孢菌素。临床表明，第四代头孢菌素在保持第三代头孢特性的同时，增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，同时提高了β-内酰胺酶的稳定性，在较低浓度时即可抑制细菌细胞壁合成，保持了强效的抗菌活力。

头孢吡肟头孢吡肟是百时美施贵宝公司开发的第四代头孢菌素，1993年在瑞典首先用于临床，随后在欧、美、日本等多国上市。1996年杜拉(Dura)、艾伦药品行政保护。马斯平在国内上市后，以高端市场为主攻方向，很快启动了医院终端。由于该药对β-内酰胺酶稳定，比目前临床应用的抗生素药物具有更广泛的抗菌谱。在治疗敏感菌所致下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系统、妇科和腹腔感染临床中发挥了良好的作用。

随着马斯平产品专利US4910301的期满，2000年9月27日，该产品在中国行政保护也随之终结。中美上海施贵宝首先对头孢吡肟进行了开发，2002年8月获得了国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的新药证书和生产批件，并作为四类新药在中国上市。

国家基本医疗保险和工伤保险药品目录随着头孢菌素上游产品7-ACA国产化步伐的加快，以及国内生产企业GMP认证工作的完成，制剂产能过剩已露出冰山一角，从而使许多厂商及研发机构瞄准了仿制报批市场。自2003年起，国内掀起了第四代头孢菌素的研发高潮，主要品种有头孢吡肟、头孢噻利、头孢匹罗、头孢唑兰等原料药及制剂品种。至2006年7月，SFDA已颁布了前3个品种的200多个生产批件。目前，头孢吡肟注射剂已作为乙类药品载入2004年9月版的《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》。

白云山天心制药公司等18家企业目前已持有33个粉针剂生产批文。

在加强抗生素处方管理、防止抗生素的滥用和抗生素价格下调等诸多政策的直接影响下，第四代抗生素已有进入低迷的迹象，从2005年高端市场动态的发展趋势已显山露水。但是，国内典型城市样本医院头孢吡肟的用药金额仍达7293.81万元，从全年的产品走向看，第三季度仍是抗生素的低谷期，第四季度受季节因素的影响走高已成必然，全年用药金额近1亿元，占据了头孢菌素用药的3.4%。

2005年进入样本医院的头孢吡肟主要有马斯平、卡洛欣、悦康凯欣、康利沃普、信力威、若能、达力能、博帅八大品牌。前三季度用药份额表明，原研药马斯平占据了80%，其他7个品牌占据了20%，分别是北京悦康药业、华北制药集团凯瑞特药业、广州白云山天心制药股份有限公司、深圳信立泰药业有限公司、哈药集团总厂、深圳制药厂、海南斯达制药有限公司的产品。

目前，头孢吡肟从临床疗效到价格方面都具有一定的优势，从而成为市场上竞争激烈的品种，但是原研药在药房的统计价格仍属最高，1000mg规格的粉针剂与国产药相比最多相差192%，而500mg规格（Elan)的粉针剂与国产药相比最多相差151%，而国产药的价位则相对比较低。

哈药集团在国内头孢菌素的生产厂商中，2005年排名前10位的企业分别是：哈药集团总厂、广药集团旗下的广州天心药业和白云山制药总厂、上海罗氏、辉瑞制药、丽珠集团、上海施贵宝、深圳制药厂、上海先锋药业、海南海灵制药，前十家已占全国样本医院头孢菌素用药的42.35%。

国内企业为避开抗生素原料药的价格拼争，具有一定实力的企业已转移目标到特色原料药，试图通过差异化产品策略占领市场，因为其销量规模虽然有限，但利润较高。目前，国内上市的β-内酰胺类特色原料药已近20个品种。

国内虽已具有15个头孢吡肟原料药生产批件，但是中国的头孢吡肟无菌粉生产能力尚不够成熟，在相当一段时期内生产能力急需提高，而且生产工艺也还有待进一步优化。一些企业尚未全部完成产品成果转化工作，市场上的头孢吡肟原料药主要由华药集团奥奇德药业和深圳信立泰药业提供。

据了解，生产头孢吡肟原料药的奥奇德药业是华北制药与印度兰花合资组建的抗生素无菌类原料药企业，该企业引进了印度兰花公司生产头孢菌素原料成熟的工艺和国外设备，2005年推出头孢吡肟新品种后，从而带动了头孢吡肟市场走火的态势。

从2005年上半年市场信息反馈看，国产头孢吡肟+精氨酸价格变化幅度不大，6~8月上旬产品价格保持了相对稳定，价格维持在6800元/公斤，仅比年初增长4%左右，而比最初上市时报价已跌了43%。

据中国健康网报道，2005年上半年，中国从意大利布迈施贵宝公司进口盐酸头孢吡肟/L-精氨酸仅为1270公斤，而全年的需求量约在3吨多。由于该品在国内较新，制剂产品利润也比较高，因此企业在寻找新的利润增长点时更为关注这些竞争较平和的一类产品，目前进口的头孢吡肟原料药主要源于印度Alembiclimited和OrchidChemicals两家药业，进口的头孢吡肟原料药主要是供合资企业生产制剂使用。2006年初头孢吡肟原料药价格虽有下降苗头，但是从浙江1~4月头孢吡肟（CP/BP/USP)市场行情看，普通非无菌原料药为5000元/公斤，而无菌原料药为6000元/公斤左右。

总之，近年来，上市的广谱头孢菌素较多，但抗菌谱不平衡，每一代品种都有各自的独特机制，头孢吡肟是中国上市的第一个第四代头孢菌素类药物，其应用范围广，良好抗菌活性、副作用小，并以高度平衡抗菌谱的作用机制成为引领市场发展的产品。