1985年发行个人首张专辑《滚热的咖啡》而正式出道。1986年参加第二届
全国青年歌手电视大奖赛并获得专业组
通俗唱法比赛第三名。1987年在南斯拉夫
国际音乐节上以一首《绿叶对根的情意》获演唱表演三等奖，是首位在国际流行歌曲大赛中获奖的中国流行歌手。1988年参加央视春节联欢晚会演唱《
思念》；1991年演唱电视剧《渴望》同名主题曲，奠定歌坛地位。1991年在汇通杯北京电视台优秀歌手评选活动中，被评选为观众最喜爱的歌手。2002年被中国残疾人运动会授予“爱心大使”称号。2010年12月31日在北京举办个人首场演唱会。2011年1月17日在
北京流行音乐典礼上获颁华语歌坛杰出成就大奖。2014年9月6日毛阿敏在江苏南京举办“如果时光留不住”个人演唱会。2014年客串电影《蓝色骨头》。
1986年，凭借歌曲《
无言》为人所熟知。1989年，应邀演唱电视剧《篱笆、女人和狗》的主题曲《
篱笆墙的影子》。2002年任星空卫视《星空不夜城》脱口秀栏目主持人，《人小鬼大》栏目主持人；2005年起任中央电视台第4套中文国际频道《
台湾万象》节目主持人。2015年，担任上海教育电视台壹零后成长脱口秀节目《
壹零后来了》的主持人。