尊经书院成立于同治十三年（1874）。在近代中国大变革的格局下，由川籍洋务派官僚、当时退居乡里的工部侍郎薛焕等15人倡议，四川总督吴棠与四川学政张之洞筹划，在成都南校场石犀寺附近修建了这所新的书院，以“通经学古课蜀士”。薛焕担任了书院第一任山长。

和锦江书院一样，尊经书院也是一所官办书院。其学生由四川省内各府按比例在秀才、贡生中选送，书院择优录取。但是，和锦江书院不同的是，尊经书院并不以科举为目的，而更注重培养学生的真才实学。书院创设之初，本着“中学为体，西学为用”的方针，原拟设天文、地理、算学及格致等课，但因风气未开，师资不够，最终成为经、史、词章人才的培养之所。

1874年5月，工部侍郎、四川宜宾人薛焕，偕省内官绅15人，上书四川总督吴棠和四川学政张之洞新建书院，得到张之洞的支持以及川督和清廷的批准，定名为“尊经书院”，为四川大学另一主要历史源头。

张之洞《创建尊经书院记》表明，书院旨在培养“通博之士，致用之才”。张之洞为尊经书院制订了章程18条，对办学方针、师生关系、学生奖惩、课程设置、教学方法等，都提出了原则的要求。张之洞还先后写了《书目答问》、《輶轩语》两书，不仅用于指导尊经书院诸生和全省教育界人士学习，而且成了清末新式书院和学堂的必读之物。

尊经书院培养了一大批影响四川近现代政治、思想、经济、文化和科学发展的名人。例如，为变法图强，英勇牺牲的戊戌六君子一的杨锐；离经叛道、托古改制的今文经学大师廖平；力主新学的四川维新变法的核心人物宋育仁；为推翻清朝、建立民国，舍身炸死良弼，被孙中山先生封为大将军的彭家珍；领袖群伦、叱咤风云的辛亥革命时期的大人物吴玉章、张澜、罗伦、蒲殿俊；清代四川唯一的一个状元、曾任京师大学堂首席提调和四川高等学校校长的骆成骧等。

尊经书院创办时，张之洞正在四川担任全省的最高教育长官。他是尊经书院实际创办人。当时四川学风不佳，科场弊端甚多。张之洞为了矫正学界风气，确立了“首励以廉耻，次勉以读有用之书”的原则。他亲自为书院制定了十八条章程，亦即书院学规。鉴于川中风气闭塞，缺少参考书籍和学习资料，张之洞慷慨捐出薪俸，为书院购买了一千多卷书籍。他那本极负盛名的《书目答问》一书原本也是专门为尊经书院的学生“提示治学门径”而作的。由于这本书简洁扼要，便于一般读者需要，很快就在国内流行开来，至今仍是国学研究者重要的参考书。 　对于张之洞来说，尊经书院不仅是一所学校，也是社会教化的一个“策源地”。他曾表示：“欲治川省之民，必先治川省之士”。这也可以看作尊经书院的办学宗旨。因此，该校自始就反对学生只习时文，而提倡厚植根基的做法，尤其倡导“通经学古”，实即“通经致用”的学术风气。 　张之洞于尊经书院付出甚多，也寄望极高。在调任回京的路上，他还给继任四川学政谭宗浚写信说：“身虽去蜀，独一尊经书院，惓惓不忘。”他还向谭宗浚推荐了五位学生。其中，就有“戊戌六君子”之一的杨锐和对康有为的变法思想启发甚巨的学者廖平。

在尊经书院的历史上值得纪念的第二个人即是被学者称为湘绮先生的湖南学者王闿运。光绪四年（1878），在四川总督丁宝桢的力邀下，王闿运出任尊经书院山长，直到光绪十三年（1887年）回湘，在川长达八年之久。王氏以经、史、词章等教育学生，规定学生每日读书必记下心得体会。为了提高学生的理解能力，他提倡“以抄助读”的方法，让学生抄书。为了鼓励学生，王闿运还把学生们在经、史、词章方面的优秀论文，集结成册刊印。

光绪二十四年（1898年），翰林院检讨、曾任驻英、法、意公使衔参赞的宋育仁接任书院山长。宋氏本是尊经书院毕业的学生，也是近代著名的维新派人士。他在书院组织了维新团体“蜀学会”，发行《蜀学报》，以著名学者吴之英为主笔，廖平为总纂，对戊戌变法在四川的推行起到了不可磨灭的作用。“蜀学会”的宗旨是“发扬圣道，讲求实学”，带有浓厚的“中体西用”色彩，与尊经书院的宗旨一脉相承，也是尊经书院影响近代四川社会的一个重要表现，值得一提的是，为了方便刻版印书，尊经书院还开设了尊经书局，这在当时的国内各书院中，实属佼佼者。1892年，近代著名的维新思想家唐才常从湖南长沙来到成都，虽然发现当时四川的文风，尚离锐意革新的湖南有差距，仍不忘称赞：“四川尊经书院书籍甚好”。

光绪二十七年（1902），在全国废书院、兴学堂的风气影响下，四川总督奉旨宣布将锦江、尊经书院与1896年成立的四川中西学堂合并为四川通省大学堂（稍后改称四川省城高等学堂），从而揭开了四川近代高等教育史上新的一页。以后，在它的基础上，先后设立了一系列新式高等专门学堂，并最终在1931年合并组建为当时西部地区唯一的国立大学——国立四川大学。