在起初几年王国相对平和，但罗马共和国末期在亚洲的主要敌人
本都王国国王
米特拉达梯六世开始攻击比提尼亚边界。米特拉达梯六世还扶持尼科美德四世的弟弟苏格拉底·刻瑞斯督斯，在前90年击败比提尼亚的军队，迫使尼科美德逃离比提尼亚流亡意大利，并让苏格拉底登上比提尼亚王位。尼科美德四世后来在罗马的影响力帮助下重拾回他的王位。然而，
罗马元老院鼓励他骚扰本都边界，因此前88年米特拉达梯六世再度入侵比提尼亚，尼科美德四世战败于
哈里斯河战役，再度流亡罗马。
对罗马而言，东方的富饶就像盛满金和银的行省，因此罗马两位强大的政治家，
盖乌斯·马略和当年执政官
卢基乌斯·科尔内利乌斯·苏拉意图成为这块地区的罗马统帅。苏拉后来远离罗马城的权谋来到小亚细亚，并展开第一次米特拉达梯战争。苏拉在这场战争中三年间多次与米特拉达梯六世较劲，最终在前85年，米特拉达梯六世向罗马乞和，在付出庞大的罚款后米特拉达梯六世仍保留本都的王位。
随着本都战败，尼科美德四世也靠着罗马人帮助下于前84年复国。随后王国渡过几年的和平，但比提尼亚越来越受罗马控制。前80年，年轻的
恺撒作为罗马的大使来到了尼科美德四世的宫廷，并利用比提尼亚的资源建造一支舰队。但凯萨在比提尼亚待了太久，与尼科美德四世的私人情谊也令人不禁怀疑，谣传凯萨和尼科美德四世有着暧昧的同性关系，这段人生使凯萨的政敌们常笑称他的头衔为“比提尼亚王后”。
在前74年，尼科美德四世的遗愿是把比提尼亚王国整个赠与给罗马，元老院很快就通过决议，决定把这块领土新设为行省。这举动很快就引起罗马的老敌手米特拉达梯六世注意，他也想趁机盘算比提尼亚，尼科美德四世之死最后导致第三次米特拉达梯战争。