广州市美华中学创办于1923年，由旅美华侨捐资兴建。解放后经历了粤秀师范学校、广州市师范学校、幼儿师范学校、第一机化学校、幼师附中、广州市第五十九中学等变迁。2006年复名为广州市美华中学。

1918年，美国人伍赖信牧师夫妇拿出其私产，向此间村民先后零星购买荒地和民田，一共70多亩地。准备在此处创立一间教会所办的学校。于是伍赖信牧师和郑干生和翁挺生牧师一起策划兴建校舍。

1921年，开始在已购地建筑校舍。

1922年冬，竣工。

1923年2月14日，在伍赖信和旅美华侨共同努力下，广州市美华岗美华学校（American-Chinese School）开学，伍赖信牧师自任为第一任校长，伍夫人主持教务行政。伍赖信牧师被美华人称为校祖。当时兼办小学和初中，后来又办过一届高中。

1927年6月，第一届初中毕业。

1928年，改名字为私立广州美华中学，只设初中，招收男生。

20世纪20年代，全国掀起了声势浩大的非基督教运动。1924年兴起收回教育权运动。在此背景下，1930年，中华基督教广东公理传道会成立美华中学校董会接收学校主办权，并聘请张兴孝为校长。从此，美华中学由以前的半中半西的美华，变为华人主办的美华；同年6月，第一届高中毕业。

1937年7月，美华中学聘请卢卓然任校长；同年8月31日开始，日军空袭广州，于是，9月美华中学宣布停办，这是第一次停办。

1938年8月，美华中学校董会聘请周振光任校长，迁美华中学一部分教具到香港，在香港另起炉灶，重新招收小学及初中生。

1941年12月，太平洋战争爆发，香港沦陷，美华中学不得不第二次停办。而寄存在香港的校产和图书仪器幸得翁挺生牧师竭力守护。

1945年，抗日战争胜利。但日军投降后，美华中学原校址为国民党军队接收并进驻，美华中学校董会认为美华中学复校工作暂时未办理妥当，所以美华中学未能即时复校。

1946年春，美华中学校董会听闻政府将整个美华中学的校舍暂借给国立侨民第二师范学校（即现在西湾路广州市陈嘉庚纪念中学的前身）驻办。美华中学校董会复聘周振光复任校长；同年7月，美华中学港校夏令班复课；9月，美华中学在广州复课，港校也同时复课。9月美华中学复校时，侨二师一时暂未迁出，美华中学复课时所占校舍仅占原来校舍的四分之一，复校时仅有初中3个级共4个班，学生人数150人。

1947年9月开学后，侨二师完全迁出美华中学校址，美华中学完全接收原来的校址。

1948年，美华中学增设高中部，成为完全中学。

1951年，美华中学向人民政府献校。广州市文教局接收后，美华中学改名为粤秀师范学校。

1952年，私立协和女子中学献校后和粤秀师范学校合并。

1953年，粤秀师范学校与省一师合为广州师范学校。

1953年至1955年，学校成为广州师范学校的初师部、幼师部、速师部（美华中学与协和中学、真光中学同为广州师范学校）。

1956年，学校改名为幼儿师范学校。

1962年，学校加招附中班。

1968年，学校改名为广州市第五十九中学，不久后到从化棋杆大氹村开办分校，

1978年6月，广州城区中学办的农村分校被宣布撤销，五十九中从化旗杆大氹村分校正式被撤销。

2003年，因为市区中学资源整合的需要，协和师范学校从大专改制为高中，当时作为‘困难完全中学’的五十九中被调整为初级中学，仍面对急需“脱困”的挑战。”

2005年11月，学校被评为广州市一级学校。

2006年10月，经广州市荔湾区人民政府批准，复名为美华中学。

2023年8月，学校加入广州市第一中学教育集团，成为该教育集团成员校。

近几年来，教育综合改造工程和教育改革的浪潮，更给这所老校带来蓬勃的生机，办学取得了显著的成绩，2005年和2006年初中升高中的“会考”，成绩都有大幅度的提高，2006年荣获毕业班工作一等奖，2010年荣获毕业班工作优秀奖。学校被定为广东省田径传统项目学校及广州市足球传统项目学校；学校先后获得“广州市文明单位”、“广州市教育系统社会治安综合治理先进单位”、“广州市教育系统先进党组织”等称号，2003年被评为广州市“绿色学校”， 2005年4月，被评为综合档案管理“省特级”单位，2005年被评为“广州市一级学校”，2006年，被评为广东省“绿色学校”。

学校占地面积三万多平方米，校园敞亮清幽，布局合理，是荔湾区区属学校面积最大的初级中学。

学校拥有九个市优秀科组，有南粤优秀教师、市优秀教师、市教育系统先进工作者等，还拥有市学科带头人、区骨干教师、名师工作站成员和“教育E时代”名师辅导网名师等。

2016年5月24日，学校语文科组荣获“第四届广州市中学语文优秀科组”称号。

2005年11月11日，学校被广州市教育局认定为第22批“广州市一级学校”。

2008年4月30日，学校被广州市教育局认定为“广州市第二批依法治校示范校”。

2015年12月7日，学校被认定为“广州市义务教育阶段特色学校”。

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