母亲李氏，夜梦云雷震骇，因而怀孕。诞生之日，神光满室，多人预卜此子极贵，当为王者之师。十岁即有出家的念头，贞观十九年，投玄奘大师出家，受具足戒后，即从道宣律师习《四分律行事钞》，其后转入法砺律师的弟子道成门下研习《四分律疏》。此后专研律部，别立一家之说，称为“东塔律宗”，与法砺的“相部宗”、道宣的“南山宗”鼎足而立，并称律学三大宗。
怀素律师日诵《金刚经》三十卷，讲“新疏”五十余遍，其余书经画像不可胜数。着有《
四分律开宗记》二十卷、《新疏拾遗钞》二十卷、《四分僧尼羯磨文》二卷、《四分僧尼戒本》一卷、《俱舍论疏》十五卷及《遗教经疏》等多种论疏。门下弟子有法慎、怀一、灵一、如净、义宣等。周万岁通天二年入寂，世寿七十四，法腊五十三。