恩曲他滨,是一种有机化合物,化学式为C8H10FN3O3S,是一种抗病毒药。
化合物简介
基本信息
化学式:C8H10FN3O3S
分子量:247.247
CAS号:143491-57-0
理化性质
密度:1.82 g/cm3
熔点:136-140°C
沸点:443.3ºC
闪点:221.9ºC
折射率:1.731
外观:白色结晶性粉末
计算化学数据
疏水参数计算参考值(XlogP):无
氢键供体数量:2
氢键受体数量:5
可旋转化学键数量:2
互变异构体数量:3
拓扑分子极性表面积:113
重原子数量:16
表面电荷:0
复杂度:374
同位素原子数量:0
确定原子立构中心数量:2
不确定原子立构中心数量:0
确定化学键立构中心数量:0
不确定化学键立构中心数量:0
共价键单元数量:1
药品简介
适应症
与其他抗逆转录病毒药物联合用于成人HIV-1感染的治疗。
用法用量
18岁以上成人口服用药,每次200mg,1次/d。空腹服用,也可与食物同服。肾功能不良者应调整剂量,改为200mg,隔天1次或每3天1次。
药理作用
本品是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂,对HIV-1、HIV-2及HBV均有抗病毒活性。本品口服后被磷酸化为具有细胞活性的5′-三磷酸盐,5′-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链,与主链结合,导致链终止,从而抑制HIV-1逆转录酶及HBV DNA聚合酶活性。
药物相互作用
本品不影响肝微粒体酶P450酶系统,不产生由此介导的药物相互作用,与替诺氟韦、茚地那韦、泛昔洛韦、司坦夫定合用,药代动力学几乎无影响。
药代动力学
给雄性小鼠口服和静注单剂量本品10mg/kg、100mg/kg或600mg/kg,结果显示,本品吸收好,清除快,且在研究所使用的剂量范围内其药代动力学呈剂量依赖性,总清除速率快,接近于肾血流量。对HIV感染者单独给予本品100~1200mg,tmax为1.25~1.61h。HIV感染者接受本品1天200mg,其血浆半衰期为7.5~8h,本品三磷酸盐的细胞内半衰期大约为39h。
不良反应
1、全身:腹痛、无力、头痛。
2、消化系统:腹泻、消化不良、恶心、呕吐。
3、骨骼肌肉:关节痛、肌痛。
4、神经系统:睡梦异常、抑郁、头晕、失眠、神经痛、外周神经炎、感觉异常。
5、呼吸系统:咳嗽加重、鼻炎。
6、皮肤:疹。
注意事项
1、本品主要经肾排泄,故肾功能不全患者服用本品应减量。
2、儿童尚未建立安全有效的依据,故儿童不推荐使用。
3、尚无特效解救药,药物过量采用支持治疗。
禁用慎用
1、已知对本品或其中任一组分过敏者禁用。
2、禁用于晚期肾病及肝功能不全者。
3、孕妇服用本品可能对胎儿和新生儿有不利影响。本品可通过乳腺分泌也可影响受乳婴儿,一般不推荐孕妇和哺乳期妇女使用本品。
4、老年人选择剂量时应慎重,可根据其肝、肾、心功能的衰退、伴发的疾病以及其他药物治疗的影响,酌情减量服用。
药典信息
来源
本品为(2R,5S)-5-氟-1-[2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5基]胞嘧啶,按干燥品计算,含C8H10FN3O3S应为98.0%~102.0%。
性状
本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末,微臭。
本品在水或甲醇中易溶,在无水乙醇中略溶,在乙酸乙酯或二氯甲烷中不溶。
比旋度
取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含2.5mg的溶液,依法测定(通则0621),比旋度为-105°至-115°。
鉴别
1、取本品适量,加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含15µg的溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定,在235nm与280nm的波长处有最大吸收,吸收系数(E1%1cm)分别为325~355与350~380。
2、在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
3、本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(通则0402)。
检查
酸度
取本品0.10g,加水10mL溶解后,依法测定(通则0631),pH值应为5.0~7.0。
氯化物
取本品0.10g,加水25mL与稀硝酸10mL使溶解,加水稀释至40mL,作为供试品溶液,依法检查(通则0801),与标准氯化钠溶液5.0mL制成的对照溶液比较,不得更浓(0.05%)。
硫酸盐
取本品0.50g,加水40mL与稀盐酸2mL使溶解,作为供试品溶液,依法检查(通则0802),与标准硫酸钾溶液3.0mL制成的对照溶液比较,不得更浓(0.06%)。
异构体
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
供试品溶液:取本品约10mg,精密称定,置10mL量瓶中,加甲醇1mL使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀。
对照溶液:精密量取供试品溶液适量,用流动相定量稀释制成每1mL中约含3µg的溶液。
系统适用性溶液:取恩曲他滨异构体检查系统适用性试验混合对照品5mg,加甲醇0.5mL使溶解,用流动相稀释至5mL。
色谱条件:用多糖衍生物类手性色谱柱(CHIRALPAK AD-H,4.6mm×250mm,5µm或效能相当的色谱柱),以正己烷-乙醇-甲醇-三氟醋酸-二乙胺(800:150:50:1:1)为流动相,检测波长为280nm,进样体积20µL。
系统适用性要求:系统适用性溶液色谱图中,恩曲他滨峰与非对映异构体峰(相对保留时间约为1.2)的分离度应大于3.0。
测定法:精密量取供试品溶液与对照溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
限度:供试品溶液色谱图中如有异构体峰,对映异构体峰(相对保留时间约为0.6)面积乘以1.11后不得大于对照溶液的主峰面积(0.3%),非对映异构体峰(相对保留时间约为1.2与1.3)面积乘以1.35后均不得大于对照溶液主峰面积的2/3(0.2%)。
有关物质
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
供试品溶液:取本品适量,精密称定,加流动相A溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.75mg的溶液。
对照溶液:精密量取供试品溶液适量,用流动相A定量稀释制成每1mL中含0.75µg的溶液。
对照品贮备液:取杂质Ⅰ对照品、杂质Ⅱ对照品、杂质Ⅲ对照品、杂质Ⅳ对照品与杂质Ⅴ对照品各适量,精密称定, 加流动相A溶解并定量稀释制成每1mL中各约含0.75mg的溶液。
对照品溶液:精密量取供试品溶液与对照品贮备液各适量,用流动相A定量稀释制成每1mL中含恩曲他滨与各杂质对照品各为0.75µg的混合溶液。
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以1.54g/L的醋酸铵溶液,用冰醋酸调节pH为4.0为流动相A,以乙腈为流动相B,按下表进行梯度洗脱,柱温为40℃,检测波长为280nm,进样体积20μL。
系统适用性要求:对照品溶液色谱图中,各杂质的相对保留时间见下表,恩曲他滨峰与杂质Ⅳ峰的分离度应大于 5.0。
测定法:精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
限度:供试品溶液色谱图中如有杂质峰,杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ杂质Ⅳ与杂质Ⅴ按外标法以峰面积计算,分别不得过0.1%、0.3%、0.2%、0.2%与0.1%,其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.1%),所有杂质的总和不得过1.0%,小于对照溶液主峰面积0.5倍(0.05%)的峰忽略不计。
残留溶剂
甲醇、乙醇、四氢呋喃与苯
照残留溶剂测定法(通则0861第二法)测定。
供试品溶液:取本品约0.2g,精密称定,置顶空瓶中,精密加入10%N,N-二甲基甲酰胺2mL使溶解,密封。
对照品溶液:取苯约20mg,精密称定,置100mL量瓶中,用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀,精密量取1mL,置100mL量瓶中,精密加入N,N-二甲基甲酰胺9mL,另取无水乙醇约0.5g、甲醇约0.3g、四氢呋喃约72mg,精密称定,置同一量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,精密量取5mL,置50mL量瓶中,用10%N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀,精密量取2mL,置顶空瓶中,密封。
色谱条件:以100%聚二甲基硅氧烷为固定液(或极性相近)的毛细管柱为色谱柱,起始温度为40℃,维持4分钟,以每分钟5℃的速率升温至180℃,维持1分钟,检测器温度为250℃,进样口温度为200℃,顶空瓶平衡温度为80℃,平衡时间为30分钟。
系统适用性要求:对照品溶液色谱图中,各峰间的分离度应符合要求。
测定法:取供试品溶液与对照品溶液,分别顶空进样,记录色谱图。
限度:按外标法以峰面积计算,均应符合规定。
正己烷
照残留溶剂测定法(通则0861第三法)测定。
供试品溶液:取本品适量,加N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1mL约含0.1g的溶液。
对照品溶液:取正己烷约29mg,精密称定,置100mL的量瓶中,用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀,精密量取5mL,置50mL的盐瓶中,用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀。
色谱条件:以100%聚二甲基硅氧烷为固定液(或极性相近)的毛细管柱为色谱柱,起始温度为40℃,维持4分钟,以每分钟5℃的速率升温至180℃,维持1分钟,检测器温度为250℃,进样口温度为200℃,进样体积1μL。
测定法:精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入气相色谱仪,记录色谱图。
限度:按外标法以峰面积计算,应符合规定。
干燥失重
取本品,在105℃干燥3小时,减失重量不得过0.5%(通则0831)。
炽灼残渣
取本品,置铂坩埚中,依法检查(通则0841),遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(通则0821第二法),含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
供试品溶液
取本品约10mg,精密称定,置100mL量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀。
对照品溶液
取恩曲他滨对照品约10mg,精密称定,置100mL量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀。
系统适用性溶液
取恩曲他滨10mg,置100mL量瓶中,加1mol/L盐酸溶液3mL,水浴加热30分钟,用1mol/L的氢氧化钠溶液调至中性,用水稀释至刻度。
色谱条件
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以水-甲醇(80:20)为流动相,检测波长为280nm,柱温为40℃,系统适用性溶液进样体积20μL,其他溶液进样体积10μL。
系统适用性要求
系统适用性溶液色谱图中,恩曲他滨峰与相对保留时间约为1.3的杂质峰(杂质Ⅳ)的分离度应大于5.0。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
类别
抗病毒药。
贮藏
密封,干燥处保存。
制剂
恩曲他滨胶囊。