斯皮仁诺（伊曲康唑注射液），适应症为本品可用于疑为真菌感染的中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗。本品也可用于治疗以下系统性真菌感染疾病：•曲霉病；•念珠菌病；•隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）：对于免疫受损的隐球菌病患者及所有中枢神经系统隐球病患者，只有在一线药物不适用或无效时，方可适用本品治疗；•组织胞浆菌病。在治疗前应采集真菌标本和进行其他相关的实验室检查（湿涂片、组织病理学、血清学）以分离和鉴别病原微生物。治疗可在培养和其他实验室检查得出结果前进行；一旦得出有意义的检查结果，抗真菌治疗应进行相应的调整。

本品主要成份：伊曲康唑

化学名称：(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮

化学结构式：

分子式：C35H38Cl2N8O4

分子量：705.64

处方中辅料：丙二醇、羟丙基-β-环糊精、盐酸、氢氧化钠。

本品为无色至微黄色的澄明液体。

本品可用于疑为真菌感染的中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗。

本品也可用于治疗以下系统性真菌感染疾病：

•曲霉病；

•念珠菌病；

•隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）：对于免疫受损的隐球菌病患者及所有中枢神经系统隐球病患者，只有在一线药物不适用或无效时，方可适用本品治疗；

•组织胞浆菌病。

在治疗前应采集真菌标本和进行其他相关的实验室检查（湿涂片、组织病理学、血清学）以分离和鉴别病原微生物。治疗可在培养和其他实验室检查得出结果前进行；一旦得出有意义的检查结果，抗真菌治疗应进行相应的调整。

伊曲康唑注射液：25ml:0.25g

氯化钠注射液：50ml:0.45g(0.9%)

用法：静脉滴注（详见后附“使用介绍”）。

用量：

–刚开始2天给予本品每日2次，以后改为每日1次。

–第1，2天治疗方法：每日2次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。

–从第3天起：每日1次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。静脉用药超过14天的安全性尚不明确。

或遵医嘱。

本品非常罕见严重肝毒性病例，包括肝衰竭和死亡。其中，某些病例既无既往肝病，也无严重的基础疾病。如出现肝脏疾病相关的症状和体征，应中断治疗并进行肝功能检测。使用本品的风险和利益需进行再度评估（见注意事项）。

使用本品进行临床试验的患者中报告的不良事件

根据360例（来自于四个药代动力学研究，一个非对照和4个活性对照研究，对照组为两性霉素B和氟康唑）使用本品治疗的患者报告得出的，有可能与药物相关的不良事件列于表1。几乎所有患者都为中性粒细胞减少或其他免疫功能低下，因发热或已证实的系统性真菌感染而接受经验性治疗，或进行药代动力学研究。使用剂量为刚开始两天静脉给与本品每日2次，每次200 mg ；以后的静脉治疗每日1次，每次200 mg。大多数的患者接受本品治疗7-14天。

表1.可能或确定的药物相关性不良事件总结报告发生率≥2%者

下列不良事件在本品的临床试验患者中发生率小于2％ ：LDH升高，水肿，蛋白尿、高血糖和肝炎。在一项对血液肿瘤伴有嗜中性粒细胞减少症的患者进行的经验性治疗的开放性随机试验中，对本品与注射用两性霉素B的有效性和安全性进行了比较。

约90%使用本品的患者和约94%使用两性霉素B的患者发生至少1次不良事件。下表中为使用本品的患者

报告（发生率≥10%）的不良事件，所列的这些不良事件与研究者相关性评价结果无关。

表2.本品组发生率≥10%的不良事件

上市后经验

全球上市后伊曲康唑（所有剂型）自发报告的不良反应列于表3。不良反应按发生率分类：

很常见（≥1/10）；

常见（≥1/100，且[1/10）；

少见（≥1/1000，且[1/100）；

罕见（≥1/10000，且[1/1000）；

非常罕见[1/10000，包括个别病例。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。

表3.上市后不良反应报告

–禁用于已知对伊曲康唑及本品任一辅料过敏的患者。

–禁用于不能注射氯化钠注射液的患者。

•羟丙基-β-环糊精是通过肾小球滤过清除。因此严重肾功能损伤的患者（肌酐清除率[30ml/min）禁用本品。（详见注意事项和药代动力学部分）

–禁与下列药物合用：

•可引起QT间期延长的CYP3A4代谢底物，例如：特非那丁、阿司咪唑、咪唑斯汀、苄普地尔、西沙必利、多非利特、左醋美沙朵（左美沙酮）、奎尼丁、匹莫齐特、舍吲哚。上述药物与本品合用时，可能会使这些底物的血浆浓度升高，导致QT间期延长及尖端扭转型室速的罕见发生。

•经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀和辛伐他汀。

•三唑仑和口服咪达唑仑。

•麦角生物碱，如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱。

•尼索地平。

–除危及生命的病例，禁用于孕妇。

–育龄妇女使用本品时，应采取适当的避孕措施，直至停药后的下一个月经周期。

特别注意：

斯皮仁诺（伊曲康唑注射液）含有辅料羟丙基-β-环糊精，在一项大鼠的致癌性研究中发现其会导致胰腺癌，此结果在相似的小鼠致癌性研究中都没有得出同样的结论。这些发现的临床关联尚不明确（见药理毒理）。

肝脏影响：

本品非常罕见严重肝毒性，包括肝衰竭和死亡病例。其中某些病例既没有之前存在的肝病，也无严重的基础疾病；一些病例在治疗的第1周发生。如出现的临床症状和体征符合肝脏疾病，应中断治疗并进行肝功能检测。且不宜继续或再次使用伊曲康唑治疗，除非病情严重或危及生命，预期益处将大于风险时（见不良反应）。

心律失常：

曾在使用西沙必利、匹莫奇特、左醋美沙朵（左美沙酮）、或奎尼丁合并使用本品和/或其他CYP 3A4抑制剂的患者中出现危及生命的心律失常和/或猝死。这些药物与本品合并使用是禁忌的（见禁忌症和药物相互作用）。

心脏疾患：

本品不能用于心室功能不良的患者，除非益处显然大于风险。对于存在充血性心力衰竭危险因素的患者，医生应慎重考虑其危险因素和采用斯皮仁诺治疗的益处。这些风险因素包括 ：心脏病如局部缺血和心瓣膜病 ；严重的肺部疾病如慢性阻塞性肺病 ；肾功能衰竭和其他水肿性疾病。应告知这类患者充血性心力衰竭的症状和体征，谨慎用药，并在治疗期间监测充血性心力衰竭的症状和体征。一旦在给药期间出现上述症状和体征，加强监测并考虑包括停止本品治疗在内的其他治疗措施。此外，钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢，当合并使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时发生充血性心力衰竭的风险升高，需加注意。

当对麻醉的犬静脉给予伊曲康唑时，证明存在剂量相关负性肌力效应。在本品的健康志愿者研究中（静脉输注），采用单电子断层扫描成像技术可以观察到短暂、无症状的左心室射血分数降低，其将在12小时后的下一次输注前消失。

在上市后治疗甲癣和/或系统性真菌感染的患者中，曾报告了充血性心力衰竭、外周性水肿和肺水肿病例（见临床药理学、注意事项、不良反应）。

• 药物相互作用

本品有发生药物相互作用的可能性（参见【药物相互作用】项），这些相互作用可能具有临床意义。

• 对肝脏的影响

在使用本品时，非常罕见包括可致命性的急性肝脏衰竭在内的严重肝脏毒性病例。接受本品治疗的患者可酌情考虑进行肝功能监测。应指导患者及时向医生报告包括食欲减退、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深在内的有关肝炎的症状和体征。对于出现这些症状的患者，应立即停药，并进行肝功能检查。

对于肝酶升高、患有活动性肝病或受到过其它药物肝毒性损伤的患者不应使用本品，除非利益超过对肝脏损害的风险。对这些病例应进行肝酶监测。

• 肝损害

伊曲康唑主要在肝脏代谢。肝硬化患者用药后，伊曲康唑的半衰期会相应延长，应考虑调整剂量。尚未进行肝损害患者使用本品的研究，且该类患者使用伊曲康唑的资料有限，该类患者使用本品时应谨慎。(详见药代动力学部分)

• 肾损害

肾损害患者静滴伊曲康唑的资料有限，该类患者使用本品时应谨慎。

羟丙基-β-环糊精是伊曲康唑注射液的辅料之一，其通过肾小球滤过清除。因此重度肾损害的患者（肌酐清除率[30 mL/min）禁用本品。（详见禁忌部分）

轻中度肾损害的患者应慎用本品，并应密切监测肌肝水平。如怀疑有肾毒性出现，应考虑转为使用伊曲康唑胶囊治疗。

• 神经病变

当发生可能由本品导致的神经系统症状时应终止治疗。

• 听力丧失

接受本品治疗的患者曾报告有短暂性或永久性听力丧失。其中一些报告中本品与禁忌合用的药物-奎尼丁合用。听力丧失通常在治疗停止后消失，但也会在一些患者中持续。

• 交叉过敏

尚无有关伊曲康唑和其他唑类抗真菌药之间交叉过敏的资料，因此对其它唑类过敏的患者在使用本品时应慎重。

• 本品只能用随包装提供的50ml 0.9%注射用生理盐水稀释。

• 未发现本品对驾驶及使用机器能力的影响。

• 请置于儿童不易拿到处。

-孕妇

对于孕妇，只有在疾病危机生命且潜在利益大于对胎儿的潜在危害时，方可使用本品。使用本品的育龄妇女，应采取适当的避孕措施，直至治疗结束后的下一个月经周期。（详见禁忌部分）

动物研究显示伊曲康唑有生殖毒性。（详见药理毒理部分）

孕妇使用本品的资料有限。据上市后用药经验，有先天性畸形的病例报告，包括骨胳、泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色体异常和多发性畸形。这些病例与本品的相关性尚未建立。

据在妊娠期三个月内使用伊曲康唑（多为短期治疗外阴阴道念珠菌病）的流行病学资料，与未使用任何已知致畸药物的对照组相比，本品未显示会增加畸形。

-哺乳期妇女

仅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此哺乳期妇女使用本品时应权衡利弊，除非其潜在的益处大于用药可能产生对哺乳的危害时方可使用伊曲康唑。有疑虑时，患者应停止哺乳。

伊曲康唑对儿科患者的有效性和安全性尚未确定。胶囊和注射液没有针对儿童的药代动力学数据。

伊曲康唑对儿童骨增长的长期影响尚不明确。在三项大鼠毒性试验中，伊曲康唑在20 mg/kg/天（2.5 × MRHD）剂量水平时即可诱导骨缺陷。诱导缺陷包括降低骨板活性，大骨致密层变薄和增加骨脆性。80 mg/kg/天（10 × MRHD）用药一年以上，或160 mg/kg/天（20 × MRHD）用药6个月，伊曲康唑在某些大鼠中可诱导小牙髓细胞减少表现。在成年患者中没有报告此类骨毒性。

伊曲康唑注射液的临床研究中没有包括足够数量的65岁及以上患者，不能确定老年人的反应与年轻研究对象是否存在差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因考虑其肝、肾、心功能的降低，以及其他疾病和治疗药物。

伊曲康唑及其主要代谢产物羟基伊曲康唑均为CYP3A4的抑制剂。因此，可能出现下列药物相互作用（见表4及后附说明）：

1.本品可能降低通过CYP3A4代谢药物的清除率，这些药物在与本品合用时其血药浓度升高。血药浓度的升高可能加强或延长其治疗作用和不良反应。可能时应监测这些药物的血浆浓度，并在合用本品时调整这些药物的剂量。在适当时，建议观察这些药理学作用加强或延长的临床症状和体征。停药后，伊曲康唑血药浓度根据给药剂量和治疗持续时间逐步下降（特别是肝硬化或使用其他CYP3A4抑制剂的患者）。当使用代谢受伊曲康唑影响的药物进行治疗时，上述现象尤为明显。

2.CYP3A4的诱导剂可能降低伊曲康唑的血药浓度。此类药物和本品合用时，可能影响本品的疗效。因此，不推荐这些药物和本品同时使用。

3.其他CYP3A4抑制剂可能增加伊曲康唑的血药浓度。必须合用本品和此类药物时，应密切观察本品药理学作用加强或延长后的症状和体征。

表4. 可能改变伊曲康唑血药浓度或其血药浓度可受伊曲康唑影响的药物[sup]1[/sup]

1.本列表未包含所有药物。

2.合用本品的禁忌是基于临床和/或药代动力学研究得出的。

3.胃肠外给予咪达唑仑的资料，见下面的苯二氮䓬类部分。

抗心律失常药：IA类抗心律失常药奎尼丁和III类抗心律失常药多非利特可延长QT间期。与本品合用奎尼丁或多非利特可增加这两种药物的血药浓度而导致严重的心血管事件。因此，将本品与奎尼丁或多非利特合用是禁忌的。

IA类抗心律失常药双异丙吡胺在高血药浓度时有可能延长QT间期。双异丙吡胺与本品合用时应慎重。

本品和地高辛合用会升高地高辛的血药浓度。

抗惊厥药：当本品与苯妥英合用时，伊曲康唑的血药浓度会降低。卡马西平、苯巴比妥、苯妥英均为CYP3A4的诱导剂。虽然未对本品与卡马西平或苯巴比妥进行相互作用研究，但可以预期这两种药物会降低本品的血药浓度。另外，体内试验曾证实在合用酮康唑的患者中，卡马西平的血药浓度会增加。虽然目前还没有伊曲康唑对卡马西平代谢影响的数据，但基于酮康唑与伊曲康唑的相似性，可推断本品与卡马西平合用时，可能会抑制卡马西平的代谢。

抗分枝杆菌药：药物相互作用研究证实：与利福布丁或利福平合用时，唑类抗真菌药物及其代谢产物（包括伊曲康唑和羟基伊曲康唑）的血药浓度会显著降低。体内试验的数据提示利福布丁通过CYP3A4部分代谢。本品可能抑制利福布丁的代谢。虽然还没有针对异烟肼的有效数据，但可以预期类似的作用。在与上述药物同时使用时，本品的疗效会显著降低。因此，不推荐同时使用。

抗肿瘤药 ：本品可能抑制白消安、多烯紫杉醇、长春花碱的代谢。

抗精神病药 ：匹莫齐特已知可以延长QT间期，并通过CYP3A4部分代谢。本品合用匹莫齐特可能会发生严重的心血管事件。因此，合用本品和匹莫齐特是禁忌的。

苯二氮䓬类药物：将本品与阿普唑仑、地西泮、咪达唑仑口服制剂、三唑仑合用可导致这些苯二氮䓬类药物的血药浓度增加。血药浓度升高可加强和延长镇静催眠效果。本品与咪达唑仑口服制剂或三唑仑合用是禁忌的。如咪达唑仑通过肠外给药，由于镇静效果会被延长，需对患者进行监测。

钙通道阻滞剂：在合用二氢吡啶类钙通道阻滞剂与本品时，曾出现过水肿。可能需要适当调整剂量。

钙通道阻滞剂可产生负性肌力作用，这种作用可因伊曲康唑的使用而加强；伊曲康唑可以抑制钙通道阻滞剂如二氢吡啶类（硝苯地平、氯苯地平和尼索地平）及维拉帕米的代谢。因此，在合用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时应谨慎。

胃肠动力药 ：同时使用本品和西沙必利可能会升高西沙必利的血药浓度，从而导致严重的心血管事件。因此，合并使用本品和西沙必利是禁忌的。

HMG-CoA还原酶抑制剂：人体药物代谢动力学数据提示：本品抑制阿伐他汀，西立伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀的代谢，从而增加出现骨骼肌毒性包括横纹肌溶解的风险。同时使用本品和上述HMG-CoA还原酶抑制剂是禁忌的。

免疫抑制剂：同时使用本品和环胞菌素A或他克莫司会导致这些免疫抑制剂的血药浓度增加。同时使用本品和西罗莫司也可增加西罗莫司的血药浓度。

大环内酯类抗生素：红霉素和克拉霉素是CYP3A4的抑制剂，可增加伊曲康唑的血药浓度。在一项包括HIV感染者的小规模药代动力学研究中，克拉霉素可以增加伊曲康唑的血药浓度。同样的，同时给予 1 g琥乙红霉素和200 mg伊曲康唑，与单独给药相比，伊曲康唑的平均Cmax和AUC0-∞值分别增加44％（90％可信区间：119-175％）和36％（90％可信区间：108-171％）。

口服降糖药：在同时接受唑类抗真菌药和口服降糖药的患者中，曾出现过严重低血糖的病例。当同时使用本品和口服降糖药时，必须谨慎监测血糖值。

多烯类化合物：与其他唑类一样，先期使用过伊曲康唑，可能降低或抑制多烯类化合物（如两性霉素B）的作用。然而，这种药物作用的临床意义尚不明确。

蛋白酶抑制剂：本品和通过CYP3A4代谢的蛋白酶抑制剂如：茚地那韦，利托那韦，沙奎那韦合用时，可增加这些蛋白酶抑制剂的血药浓度。另外，合用本品和茚地那韦，利托那韦（但不包括沙奎那韦）可增加伊曲康唑的血药浓度。同时使用本品和蛋白酶抑制剂时需慎重。

逆转录酶抑制剂：奈韦拉平是CYP3A4的诱导剂。体内试验显示奈韦拉平可以诱导酮康唑的代谢，显著降低其生物利用度。尚无同时使用奈韦拉平和伊曲康唑的研究。然而，因为伊曲康唑和酮康唑的相似性，不建议伊曲康唑和奈韦拉平同时使用。在一项临床研究中，对8例HIV感染的患者同时给予伊曲康唑胶囊100 mg，每天两次和核苷逆转录病毒抑制剂叠氮胸苷8±0.4 mg/kg/天，叠氮胸苷的药代动力学未受影响。无其他核苷逆转录酶抑制剂的研究。

其他：

·左醋美沙朵可延长QT间期，并通过CYP3A4代谢。合用本品和左醋美沙朵可能产生严重的心血管事件。因此合用本品和左醋美沙朵是禁忌的。

·麦角生物碱的血药浓度升高会引起麦角中毒，如：可能引起血管痉挛而导致脑缺血和/或肢端缺血。同时使用本品和麦角生物碱如双氢麦角胺、麦角新碱，麦角胺和甲基麦角新碱是禁忌的。

·卤泛群在高血药浓度时可能延长QT间期。合用本品和卤泛群需谨慎。

·体外试验提示阿芬太尼通过CYP3A4代谢。当与本品合用时，阿芬太尼的血药浓度可能会增加。

·人体药代动力学数据提示 ：同时使用本品和丁螺环酮会导致丁螺环酮的血药浓度升高。

·本品可抑制某些糖皮质激素如甲泼尼龙、地塞米松和布地奈德的代谢。

·体外试验提示曲美沙特主要通过CYP3A4代谢。体外动物模型证明酮康唑可显著抑制曲美沙特的代谢。虽然没有伊曲康唑影响曲美沙特代谢的数据，但基于酮康唑和伊曲康唑的相似性，因此本品和曲美沙特同时给药时可能也抑制曲美沙特的代谢。

·西洛他唑和依立曲坦通过CYP3A4代谢，当与本品配伍使用时需慎用。

·本品可增强香豆素类药物（如华法林）的抗凝血效果。

·使用依巴斯汀时要慎重，要监测其血药浓度、疗效或不良反应。和伊曲康唑合用时，依巴斯汀的剂量必要时要降低。

当发生药物过量时，应采取支持疗法。伊曲康唑不能通过血液透析清除。也没有特效解毒药。

中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗：一项开放、随机的试验比较了伊曲康唑（静脉后口服给药）和两性霉素B在经验性治疗384例疑为真菌感染的发热、中性粒细胞减少的恶性血液病患者中的效果。患者接受伊曲康唑（注射液200 mg，每天两次，连续两天；继而200 mg，每天一次，共14天，后续使用口服溶液200 mg，每天两次）和两性霉素B（全天剂量在0.7-1.0 mg/kg体重）中的任一种进行治疗。最长的治疗持续时间为28天。治疗结果判定为“成功”需符合下列条件：（a）在28天治疗时间内，患者在中性粒细胞减少和发热解除的情况下存活，（b）没有意外的真菌感染，（c）没有因毒性或无效而中途停止治疗，（d）治疗三天或三天以上。在意向性治疗分析中，伊曲康唑组成功率为47％，而两性霉素B组为38％。

有效性概述（意向性治疗人群）

* 治疗时间≤3天（包括在3天内死亡的患者，由于不良反应停药或由于在治疗前确诊感染而认为不合格）

在对照试验中，伊曲康唑组的总体有效率高于两性霉素B组。相对于两性霉素B组，伊曲康唑组出现较多因持续发热而停药或换药的病例；然而，两性霉素B组因药物不耐受而停药的病例较多。

1.药理作用

- 药物治疗学分类：J02AC02（系统性抗真菌药，三唑类衍生物）。

- 伊曲康唑是三唑类衍生物，具有广谱抗真菌活性。

- 体外试验显示伊曲康唑在常规剂量范围（≤0.025μg/ml至0.8μg/ml）内可抑制多种人体致病真菌的生长，这些真菌包括：

•皮肤癣菌（毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌属）、酵母菌（念珠菌属包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌；新生隐球菌；马拉色菌属；毛孢子菌属；地霉属）、曲霉属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌、枝孢霉属、皮炎芽生菌、波氏假阿利什霉、马内菲青霉以及其它多种酵母菌和真菌。

•克柔念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌通常为敏感性最低的念珠菌株。在体外试验中，个别试验显示其对伊曲康唑产生明显耐药性。

- 不被伊曲康唑抑制的真菌有接合菌纲（根霉属、根毛霉属、毛霉属和犁头霉属）、镰刀菌属、赛多孢子菌属和帚霉属。

- 体外试验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌作用。

2. 毒理研究

•伊曲康唑

伊曲康唑的临床安全性已经过一系列规范的研究得以证实。

在对小鼠、大鼠、豚鼠和犬进行的急性毒性研究中，已显示伊曲康唑的安全范围较广。对大鼠和犬进行的亚长期口服毒性研究显示了一些靶器官或组织（肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统）的存在，在另一些器官中出现了表现为黄色瘤的脂肪代谢性疾病。

在高剂量下，对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大，有时伴随血管球区变薄。在高剂量下，还可观察到可逆性的肝脏变化：窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化，后者的变化表明细胞功能发生障碍，但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。

伊曲康唑未显示有致突变性。

在对大鼠和小鼠的研究中显示，伊曲康唑不是原发致癌物。但对雄性大鼠，观察到较高的软组织肿瘤发生率，其原因为结缔组织发生非肿瘤性慢性炎症反应，而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。

尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。在对大鼠和小鼠进行的大剂量研究中，可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括主要骨骼缺损，小鼠的畸形包括脑膨出和巨舌症。

在长期给药的幼犬中，观察到全身性骨密度降低。

在对大鼠进行的3 项毒理学研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。

•羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）

用小鼠、大鼠和犬进行的单剂量毒理试验显示，羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）静脉给药后的安全范围广。在一些亚长期毒性试验中，大多数影响（泌尿道组织学改变、单核巨噬细胞系统激活）均可被个体承受并恢复。

在25倍于人体使用剂量时，羟丙基-β-环糊精可产生轻微的肝脏变化。羟丙基-β-环糊精无生殖毒性，无直接的胚胎毒性，无致畸性，无致突变性。根据学结构特点，羟丙基-β-环糊精亦不会产生基因毒性。在体内、外进行的DNA损害、基因突变和染色体突变等试验中，未显示羟丙基-β-环糊精有基因毒性。

伊曲康唑注射液含有羟丙基-β-环糊精，在一项大鼠的致癌性研究中曾出现胰腺癌，但在相似的小鼠致癌性研究中并未观察到同样现象。而且这些现象的临床相关性尚不明确。

对健康受试者和患者进行了单剂量和多剂量给药，对特殊人群进行了单剂量给药，以研究伊曲康唑静脉给药的药代动力学特性。

本品多剂量给药的药代动力学研究：第1-2日，每日2次，每次1个小时静滴200 mg伊曲康唑。第3-7日，每日1次，每次1个小时静滴200 mg伊曲康唑。

为增加伊曲康唑的溶解度，每200 mg静脉给药剂量的本品含8 g羟丙基-β-环糊精。其药代动力学特性如下所述。

伊曲康唑

•一般药代动力学特性

伊曲康唑在1小时静滴给药的末期达到血浆浓度峰值。

伊曲康唑主要在肝脏代谢，生成多种代谢产物。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆浓度谷值为原形药物的2倍。伊曲康唑的药代动力学特性呈非线性，因此重复给药后可出现血浆中药物蓄积。伊曲康唑和羟基伊曲康唑的稳态浓度可分别于第4次和第7次给予伊曲康唑注射液后获得。健康受试者第4次给予伊曲康唑注射液200 mg后，伊曲康唑和羟基伊曲康唑的平均血药浓度峰值分别为3021 ng/ml和1450 ng/ml，平均血浆浓度谷值分别为523 ng/ml和959 ng/ml。静脉给药后，伊曲康唑的平均血浆清除率为278 ml/min。稳态时，伊曲康唑的平均半衰期约为35小时。

•分布

伊曲康唑的血浆蛋白结合率较高（99.8%），主要是与白蛋白结合，羟基代谢产物的蛋白结合率为99.6%。伊曲康唑与脂质具有很高的亲和力，血浆中仅有0.2%的伊曲康唑以游离形式存在。伊曲康唑的表观分布容积较高（]700 L），表明其组织分布广泛，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高2-3倍，而角质层和皮肤中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高4倍，脑中的药物浓度与血浆药物浓度相当。

•代谢

伊曲康唑主要在肝脏代谢成多种代谢产物。经体外试验显示，CYP3A4是参与伊曲康唑代谢的主要酶。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆浓度谷值为原形药物的2倍。

•排泄

静脉给药后，约为剂量1%以下的伊曲康唑及其活性代谢物羟基伊曲康唑经肾脏排泄。口服给予的伊曲康唑后，经粪便排泄的原形药物约为剂量的3-18%。口服给药一周内，伊曲康唑主要以无活性的代谢产物经尿（约35%）和粪便（约54%）排泄。

特殊人群

•肝损害患者

尚未进行肝损害患者使用本品的研究。伊曲康唑绝大部分在肝脏代谢。12例肝硬化患者和6例健康志愿者单剂量口服100 mg伊曲康唑胶囊，对以上2组患者的Cmax，AUC和伊曲康唑的半衰期进行对比。肝硬化患者的平均Cmax显著下降（下降47%），平均消除半衰期长于肝功能正常者（分别为37和16小时）。根据AUC值，肝硬化患者和健康志愿者伊曲康唑的总暴露量相似。尚无肝硬化患者长期使用伊曲康唑的数据。

•肾损害

经静脉给药的伊曲康唑少部分（[1%）以原形药物经尿排泄。

单剂量静脉给药后，伊曲康唑在轻度（CrCl为50-79 ml/min）、中度（CrCl为20-49 ml/min）、重度（CrCl [20 ml/min）肾损害患者体内的平均半衰期与健康受试者相似（肾损害患者平均值的范围为42-49小时 ；健康受试者为48小时）。根据AUC值，中度和重度肾损害患者伊曲康唑的总暴露量与肾功能正常者相比约下降30%和40%。

尚无肾损害患者长期使用伊曲康唑的数据。血液透析对伊曲康唑和羟基伊曲康唑的半衰期和清除率无影响。

•羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）：

本品的辅料羟丙基-β-环糊精在肾功能正常患者体内的半衰期较短，为1-2小时，且持续每日给药后本品无蓄积。在健康受试者和中重度肾功能不全的患者体内，8g剂量的羟丙基-β-环糊精中的大部分经尿排泄。单剂量静脉给予伊曲康唑200 mg后，肾损害患者羟丙基-β-环糊精的清除率下降，导致其暴露量升高。轻度、中度和重度肾损害患者的半衰期升高，分别为正常值的2、4、6倍。此类患者接受连续给药至达稳态时，会导致羟丙基-β-环糊精的蓄积。羟丙基-β-环糊精可通过透析清除。

伊曲康唑注射液：于25℃以下贮藏。不得拆除原包装。

氯化钠注射液：于25℃以下贮藏。不得冷冻。

混合后的溶液：

避免直接光照。

从微生物学的角度考虑，混合液应当立即使用。如果不能立即使用，使用者必须注意使用前的贮藏时间和条件，一般在2～8℃保存下不超过24个小时，除非混合是在控制和保证无菌的条件下进行的。

每个包装由以下三部分构成：

A-玻璃安瓿包装，25ml伊曲康唑注射液1瓶；

B-塑料袋包装，50ml氯化钠注射液1袋；

C-塑料包装，输液延长管。

伊曲康唑注射液：24个月

氯化钠注射液：36个月

混合后的溶液：24小时

JX20050225

比利时杨森制药公司

2007年02月01日

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