位于西城区东北部。北起西直门内大街，南至地安门西大街。因位于新街口之南。故名。

新街口南大街北端为新街口商业区。其街亦为西城区重要的商业街。有新街口百货商场、大华第二百货商场、新街口饭店、桂香村第二门市部、知味观等百货、食品、乐器、化工、电器、服装、医药、文化用品等商店数十家。老字号柳泉居饭庄原位于街东，现位于街南段的西侧，开业于明代。据云，饭庄字内原有一株柳树和一口井。以此井之水酿成的黄酒，香醇浓郁，故以柳尔作为饭庄之名。西安饭庄在大街北段东侧，以经营西北风味菜肴闻名。毛泽东曾莅此。

新街口南大街，“文革”中易名红旗路。

2022年3月，入选《首都功能核心区传统地名保护名录（街巷胡同类 第一批）》。