氟伐他汀钠胶囊，用于饮食未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常（Fredrickson IIa和IIb型）。

活性成份：氟伐他汀钠

化学名称：[R*，S*-（E）]-（±）-7-[3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1氢-吲哚-2-基]-3，5-二羟-6-庚酸钠

分子式：C24H25FNO4Na

分子量：433.46

本品为胶囊剂，内容物为类白色至微黄色颗粒状粉末。

用于饮食未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常（Fredrickson IIa和IIb型）。

20mg，40mg

在开始本品治疗前及治疗期间，患者必须坚持低胆固醇饮食。

常规剂量

推荐剂量为20或40毫克，每日一次。晚餐时或睡前吞服。

要根据个体对药物和饮食治疗的反应以及公认的治疗指南来调整剂量。胆固醇极高或对药物反应不佳者，可增加剂量至40毫克每日两次。给药后，四周内达到最大降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用。长期服用持续有效。

肾功能不全患者的剂量

由于本品几乎完全由肝脏清除，仅有不到6%的药物进入尿中，因此，对轻至中度肾功能不全的患者不必调整剂量。严重肾功能不全的患者不能用本品治疗。

根据其发生率对不良反应进行排列（表1），发生率定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；不常见（≥1/1，000，<1/100）；罕见（≥1/10，000，<1/1，000）以及非常罕见（<1/10，000），包括个例报告。在每一发生率组内，将不良反应按严重程度降序排列。

最常见药物不良反应为轻微的胃肠道症状，失眠和头痛。

试验室检查异常

和其他HMG-CoA还原酶抑制剂及降脂药物一样，使用氟伐他汀可能出现肝功能的生化检查异常。少数患者（1－2%）转氨酶超过正常值上限3倍。极少数患者（0.3%-1.0%）的肌酸肌酶（CK）超过正常上限值的5倍。

已知对氟伐他汀或药物的其它任何成份过敏的患者。

活动性肝病或持续的不能解释的转氨酶升高的患者。

怀孕和哺乳期妇女以及未采取可靠避孕措施的育龄妇女。

严重肾功能不全的患者。

肝功能

和其他降脂药物一样，所有患者要在开始服用药物之前及开始治疗后第12周或者剂量增加时，需要定期进行肝功能检查。如果谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高大于正常上限的3倍或以上，应该停药。有个别关于可能是药物引起肝炎的报告，停药后可缓解。

慎用于有肝脏疾病或大量饮酒的患者。

骨骼肌功能

服用其他HMG-CoA还原酶抑制剂的患者有发生肌病（包括肌炎和横纹肌溶解症）的报告。

使用氟伐他汀很少有肌病的报道，肌炎和横纹肌溶解的报道极为罕见。如出现不明原因的弥漫性肌肉疼痛，触痛或无力和/或明显的肌酸激酶（CK）水平升高，要考虑肌病，肌炎或横纹肌溶解。因此应该告知患者出现上述情况要立即报告，特别是伴有无力或发热。无论是否确诊出现肌肉相关疾病，只要CK水平显著升高（超过正常上限5倍），则应停止氟伐他汀治疗。

肌酸激酶的测定

目前在使用他汀类药物的患者中，在无相关症状的情况下没有证据显示需要常规监测血浆肌酸激酶或其他肌肉相关酶类。如果测定肌酸激酶，应该避免剧烈运动或者存在任何可疑的引起CK升高的其他情况，否则难以解释和分析。

治疗前

和其他他汀类药物一样，氟伐他汀应该慎用于具有横纹肌溶解及其并发症的易患人群。在下列情况下，使用前要测定肌酸激酶水平：

－肾脏损伤；

－甲状腺功能低下；

－遗传性肌病的家族史或个人史；

－既往使用他汀或贝特类药物的肌毒性史；

－酗酒；

－高龄患者（>70岁），根据是否存在其他的横纹肌溶解的易患因素判断是否需要测定。

在此情况下，医生需要评估治疗的风险和相关的效益，并进行临床监测。如果CK水平在基线时显著升高（超过正常上限5倍），在5－7天之后需要重复测定来确认结果，如果CK水平仍然显著升高（超过正常上限5倍），不应开始治疗。

治疗过程中

如果在接受氟伐他汀治疗的患者中出现肌肉相关的症状如疼痛，无力或痉挛，应该测定其CK水平，如果CK水平显著升高（超过正常上限5倍）应该停止治疗。

如果出现严重的肌肉症状导致日常生活不适，即使CK水平小于等于正常上限5倍，也应该考虑停止治疗。

如果症状缓解，CK水平恢复正常，可以考虑在密切监测下重新使用最低剂量氟伐他汀或其他他汀类药物。

有报道他汀类药物在联合使用免疫抑制药物（包括环孢素），贝特类药物，烟酸或红霉素时，发生肌病的危险性增加。但是在临床试验中，氟伐他汀和烟酸，贝特类药物或环孢素的合用没有观察到这种现象。上市后监测发现个别病例出现氟伐他汀与环孢素联合用药或氟伐他汀与秋水仙素联合用药后出现肌病。本品在这类患者中应该慎重使用（见【药物相互作用】）。

同合子家族性高胆固醇血症

对这种罕见情况，氟伐他汀无临床应用的数据。

对驾驶和使用机器的影响

无相关数据。

妊娠

由于HMG-辅酶A还原酶抑制剂减少胆固醇的合成，并且可能使某些具有生物活性的胆固醇衍生物合成减少，若妊娠妇女服用则可能对胎儿有害。因此，本品禁用于妊娠妇女。

也禁用于未采取可靠避孕措施的育龄妇女。治疗期间如怀孕，应停用本品。

哺乳

哺乳期妇女禁用本品。

由于在18岁以下年龄组缺乏使用氟伐他汀的临床经验，18岁以下患者不推荐使用本品。

临床研究已经证明了65岁以上或以下的患者服用本品均为有效的和可耐受的。在老年患者（>65岁）中疗效增强，耐受性没有降低，因此不需要调整剂量。

食物

晚餐时或晚餐后4小时服用氟伐他汀，其降血脂作用无明显差异。没有发现氟伐他汀与其他CYP3A4底物（包括西柚汁）之间相互作用。

药物相互作用

其他药物对氟伐他汀的影响

贝特类药物和烟酸

氟伐他汀分别和苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特或烟酸联合使用，氟伐他汀或其他降脂类药物的生物利用度无临床意义的变化。考虑到其他HMG-CoA还原酶抑制剂和上述药物联合应用时，发生肌病的风险增加，氟伐他汀和上述药物联合应用时亦需慎重（见【注意事项】）。

伊曲康唑和红霉素

氟伐他汀与细胞色素P450（CYP）3A4的强效抑制剂伊曲康唑和红霉素同时应用，对氟伐他汀生物利用度的影响很少。因为氟伐他汀与此酶的关系很小，因此推断其他的CYP3A4抑制剂如酮康唑，环孢素等不会影响氟伐他汀的生物利用度。CYP2C9同工酶在氟伐他汀的代谢过程中起主要的作用（约75%），而CYP2C8和CYP3A4起到的作用较小。

氟康唑

在预先服用氟康唑（CYP 2C9抑制剂）的健康志愿者中使用氟伐他汀后，可导致氟伐他汀的暴露量和血药浓度峰值分别升高了约84%和44%。尽管尚未发现服用氟伐他汀后在临床上的安全性发生改变，二者联合应用时亦需慎重。

环孢素

一项研究表明，对在稳定的环孢素治疗的肾移植患者中使用本品，氟伐他汀暴露量（AUC）和最大血药浓度（Cmax）与健康受试者的历史数据相比增加了2倍。尽管这些增加并无显著临床意义，二者联合应用时应慎重（见注意事项）。

胆盐结合剂

在服用树脂（如消胆胺）后至少四小时才能服用氟伐他汀。这样会减少氟伐他汀和树脂结合。

利福平

在预先使用了利福平的健康志愿者中使用氟伐他汀，可以发现氟伐他汀的生物利用度减少50%。目前还没有这种情况对氟伐他汀降脂效果的影响的经验，但是对于长期使用利福平治疗（如治疗结核）的患者，氟伐他汀的剂量应该作相应的调整以确保满意的降脂疗效。

组胺H2－受体阻断剂和质子泵抑制剂

氟伐他汀和西米替丁，雷米替丁或奥美拉唑同时使用会导致氟伐他汀的生物利用度增加，但是没有临床相关性。尚未进行其他相互作用的研究，其他组胺H2－受体阻断剂和质子泵抑制剂不会影响氟伐他汀的生物利用度。

苯妥英

苯妥英对氟伐他汀药物代谢动力学影响很小，在联合应用时，无需调整氟伐他汀的剂量。

心血管药物

当氟伐他汀和普萘洛尔、地高辛、氯沙坦或氨氯地平同时应用时，氟伐他汀的药物代谢动力学没有出现临床显著变化。根据药物代谢动力学数据，当氟伐他汀和这些药物联合应用时，不需要进行监测或调整剂量。

氟伐他汀对其他药物影响

环孢素

本品与环孢素同时使用时，对环孢素的生物利用度没有影响。

秋水仙素

尚无氟伐他汀与秋水仙素药代动力学相互作用的资料。但有报道氟伐他汀与秋水仙素合并用药出现肌肉毒性，包括肌肉疼痛，无力以及横纹肌溶解症。

苯妥英

本品与苯妥英同时使用时，对苯妥英药物代谢动力学性质影响的总体改变程度相对较小，无临床意义。因此在联合使用氟伐他汀时，常规监测苯妥英的血药浓度即已足够。

华法令和其他香豆素类衍生物

健康志愿者服用氟伐他汀和华法令（单剂），与单独服用华法令相比，对华法令的血浆浓度或凝血酶原时间无不良影响。但是，有同时服用本品和华法令或其他香豆素类衍生物的患者发生出血和/或凝血酶原时间延长的个例报告。因此，在使用华法令和其他香豆素类衍生物的患者中，在氟伐他汀开始，结束和调整剂量的时候，建议密切监测凝血酶原时间。

口服降糖药物

在使用磺脲类药物（格列苯脲，甲苯磺丁脲）治疗的2型糖尿病患者中使用氟伐他汀，没有发现具临床意义的变化。

对于采用格列苯脲进行治疗的2型糖尿病患者（n=32），同时服用氟伐他汀(每次40mg，每天2次，连续14天)可以使格列苯脲的Cmax、AUC以及半衰期分别增加50%、69%和121%。格列苯脲（每次5至20mg）可以使氟伐他汀的Cmax和AUC分别增加44%和51%。

在这个试验中，血糖，胰岛素和C-肽水平没有变化。但是，对于同时使用格列苯脲和氟伐他汀的患者，如果氟伐他汀剂量增加至每天80mg，应对患者进行适当的监测。

在一项40例高胆固醇血症患者参加的安慰剂对照的研究中，服用氟伐他汀钠缓释片剂量高达320mg/日（每个剂量组n=7），超过2周，均显示出良好的耐受性。

如果药物过量服用，无特殊的方法和建议。

必要时可以采取对症和支持治疗。

在脂蛋白和冠状动脉硬化研究中(Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study，LCAS)， 采用定量冠状动脉造影术评估了氟伐他汀对冠状动脉粥样硬化过程的影响.年龄35～75岁患轻-中度高胆固醇血症（基线LDL-C为115～190mg/dl，或3.0～4.9mmol/l）及冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）的男女患者参加了这一随机双盲安慰剂对照的临床研究，429例患者除标准治疗外还给予氟伐他汀40mg/每天或安慰剂。在基线时和两年半时分别行血管造影加以评估。

对于每个病人前后最小管腔直径（MLD，主要终点），狭窄百分直径或形成新病变，氟伐他汀治疗减慢了患者冠状动脉粥样硬化病变的进展，2.5年后最小管腔直径出现了0.07mm(95%可信区间)的变化。因此可将来适可®用于延缓原发性高胆固醇血症患者的冠状动脉粥样硬化的进展，包括轻度动脉粥样硬化和冠心病。

来适可®干预预防研究中(Lescol Intervention Prevention Study， LIPS)研究了氟伐他汀在冠状动脉导管治疗后对主要不良心血管事件的二级预防作用。参加研究的冠心病患者年龄18-80岁，基础胆固醇水平3.5-7.0mmol/L. 这是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，给予氟伐他汀(N=844)每天80mg治疗4年，与对照组(N=833)相比，氟伐他汀组显著减少了首次不良心血管事件(MACE)达22%(p=0.013)。特别是在糖尿病和多支血管病变的患者中，这种益处更突出。氟伐他汀可以显著降低心源性死亡和/或心肌梗死的危险性达31%(p=0.065)，因此可将来适可®用于冠状动脉导管治疗后的二级预防，减少主要不良心血管事件的发生（心源性死亡，非致死性心肌梗死和冠状动脉重建）。

药物分类：HMG-CoA还原酶抑制剂。

氟伐他汀是一个全合成的降胆固醇药物，是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，可与HMG－CoA还原酶竞争， 抑制HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸，而3-甲基-3，5-二羟戊酸是甾醇包括胆固醇的前体物质。本品的作用部位主要在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。

在高胆固醇血症和混合性血脂紊乱的患者中，本品可以减少总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（apo-B）和甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平。在使用药物2周内出现良好的治疗效果，从治疗开始4周之内出现最大的效应，此效应在整个治疗过程中持续存在。

临床前安全性资料

急性毒性

氟伐他汀在小鼠的LD50大于2g/kg，在大鼠的LD50大于0.7 g/kg。

重复剂量毒性

在大鼠、兔子、狗、猴子、小鼠以及仓鼠中进行了深入的毒性研究，评价氟伐他汀的安全性。研究结果与其他HMG-CoA还原酶抑制剂的结果相同，例如啮齿类动物非腺型胃部的细胞增生和过度角化，狗出现白内障，啮齿类动物出现肌病，大多数试验动物的肝脏出现轻微的变化，狗、仓鼠和猴子的胆囊出现变化，大鼠甲状腺重量增加，仓鼠睾丸出现病变。尚无试验数据表明，氟伐他汀和其它此类药物对狗CNS血管及变性方面有所影响。

致癌性

以每天6、9、18mg/kg的给药剂量（一年后将剂量增加到每天24mg/kg）进行的一项大鼠致癌性研究，以获得最大耐受剂量。在这样的给药剂量下，相当于人治疗剂量（口服给药40mg）下血药浓度的9、13和26-35倍。在每24mg/kg的剂量水平下，出现胃前鳞状细胞乳头状瘤和胃前癌的机率非常低。此外，对于每天按18-24mg/kg给药的雄性大鼠，甲状腺滤泡细胞瘤以及甲状腺滤泡细胞癌的发病率有所升高。

以每天0.3、15、30mg/kg的给药剂量进行小鼠致癌性研究，与大鼠致癌性研究一样，在每天30mg/kg剂量下的雄性和雌性小鼠以及在每天15mg/kg的雌性小鼠，其胃前鳞状细胞乳头状瘤的机率明显增加。在这样的给药剂量下，相当于人治疗剂量（口服给药40mg）下血药浓度的0.2、10和21倍。

大鼠和小鼠出现胃前肿瘤是由于动物的胃部长期与氟伐他汀直接接触而导致细胞增生，而不是药物具有致癌作用。给予氟伐他汀后，大鼠甲状腺滤泡细胞瘤发生率有所增加，这与其他HMG-CoA还原酶抑制剂的试验结果相同。与其他HMG-CoA还原酶抑制剂不同的是，氟伐他汀钠并未导致肝脏肿瘤发生率增加。

致突变性

通过体外试验发现，无论是否存在大鼠肝脏代谢活性，氟伐他汀均没有出现致突变性。主要试验包括：采用鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌的突变菌株进行的微生物突变试验；BALB/3T3的恶性变异分析；大鼠肝细胞的异常DNA合成；V79中国仓鼠细胞染色体异常；HGPRT V79中国仓鼠细胞等。并且，氟伐他汀在大鼠或小鼠体外试验中没有出现致突变性。

生殖毒性

在一项生殖毒性动物试验中，雌性大鼠的给药剂量分别为每天0.6、2、6mg/kg，雄性大鼠的给药剂量分别是2、10、20mg/kg，氟伐他汀没有出现任何生殖毒性。在一项对大鼠（1、12以及36mg/kg）和兔子（0.05、1以及10mg/kg）进行的致畸试验中，结果显示氟伐他汀在高剂量下具有母代毒性，但并不具有胚胎毒性和致畸作用。在一项对雌性大鼠进行的试验中，在大鼠怀孕后期到断奶分别按每天12和24mg/kg的剂量给予氟伐他汀，结果导致在产前和产后的母体死亡，并伴有子代死亡。在每天2mg/kg低剂量给药下，对母代和子代均没有影响。

另一项试验是在怀孕晚期和哺乳期早期的给药剂量分别为每天2、6、12以及24mg/kg，试验结果与前一个试验相似。在第三项试验中，在怀孕晚期至断乳期间，分别在同时给予3-甲基-3，5-二羟戊酸或不给予3-甲基-3，5-二羟戊酸的条件下按每天12和24mg/kg剂量给予氟伐他汀，3-甲基-3，5-二羟戊酸为HMG-CoA的衍生物，对于胆固醇的生物合成有重要的影响。同时给予3-甲基-3，5-二羟戊酸完全可预防心脏毒性和子代及母代的死亡率。因此，母代和子代的死亡是氟伐他汀在孕期内药理作用增强的结果。

吸收

健康志愿者空腹服用氟伐他汀后，吸收迅速，在1小时内达到峰值血药浓度，绝对生物利用度为24%（9-50%），进食对生物利用度有所影响，但是不会延长药物的吸收。在稳态状态下与晚饭后4小时给药相比，晚饭后即时给药会导致Cmax降低2倍，Tmax增加2倍。在以超过20mg的剂量进行单次或多次给药后，氟伐他汀表现出饱和的首过效应，致使血浆中氟伐他汀的浓度显著升高。

分布

氟伐他汀主要作用于肝脏，肝脏也是其代谢的主要器官。氟伐他汀的表观分布容积（Vz/f）为330升。超过98%的循环药物与血浆蛋白结合，这种结合与氟伐他汀，华法令，水杨酸和格列苯脲的血药浓度无关。

代谢

氟伐他汀主要在肝脏中代谢。循环药物主要为氟伐他汀原形和无药理学活性的代谢产物N-去异丙基丙酸。羟化的代谢产物有药理学活性，但不进入全身血液循环。氟伐他汀在人类肝脏的代谢途径已经被阐明，氟伐他汀的生物转化是通过多种细胞色素P450（CYP）的替代途径完成的，这使抑制细胞色素P450对氟伐他汀的代谢影响很少，而对细胞色素P450的抑制是药物相互作用的主要原因。

一些体外试验研究了氟伐他汀对细胞色素P450同工酶的抑制作用。氟伐他汀只会抑制通过CYP2C9代谢的化合物的代谢。这提示了氟伐他汀和以CYP2C9为作用底物的化合物可能存在竞争性的相互作用，这些药物包括双氯酚、苯妥英、甲苯磺丁脲和华法令，但临床上尚无数据证实。

消除

健康志愿者服用3H标记的氟伐他汀后大约6%的放射性活性出现在尿中，93%在粪便中，排出的氟伐他汀只占不到标记总量的2%。氟伐他汀的血浆清除率（CL/f）为1.8±0.8l/min。服用氟伐他汀80mg/日的稳态血浆浓度未显示蓄积效应。口服40mg后终末半衰期为2.3±0.9小时。

氟伐他汀和晚餐同时服用与在晚餐后4小时服用的AUC无明显不同。

特殊情况下的药代动力学

在一般人群中，氟伐他汀的血浆浓度并不随年龄和性别而改变。但是，在妇女和老人中发现对其治疗反应增强。

因为氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前有显著的生物转化，因此在肝功能不全的患者不能排除出现蓄积的可能性。

对于具有肝病史以及饮酒过量的患者，应谨慎使用氟伐他汀钠。氟伐他汀的AUC和Cmax在肝功能不全患者体内增加为正常水平的2.5倍。主要是由于肝功能不全导致代谢作用降低。

25℃以下贮存。

双铝包装，7粒/板；1板/盒，2板/盒，4板/盒

36个月

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-409)-2003Z