根本死因就是引起死亡的初始原因，是指引起死亡的原发性自然性疾病或原发性暴力损伤包括机械性损伤、机械性窒息、雷电击伤、高低温损伤、外源性毒物中毒等。它不是并发症或继发症，也不是继发的生理功能紊乱，因而不同于上述直接死因，且大多数根本死因能在国际疾病分类(International Classification of Diseases)中查到，我国不少人也习惯上称其为主要死因。

世界卫生组织把根本死因定义为：“（a）引起直接导致死亡的一系列病态事件的那些疾病或损伤，或者（b）造成致命损伤的事故或暴力的情况。”这个定义不包括症状、体征和临床死亡方式，如心力衰竭或呼吸衰竭等。

如由于股骨骨折而长期卧床不活动继发了坠积性(支气管)肺炎或者肺动脉栓塞而死亡。坠积性肺炎或肺动脉栓塞是直接死因，股骨骨折是根本死因。根本死因与直接死因的关系是一种因果关系，如腹部刺创后继发化脓性腹膜炎致死，腹部刺创是根本死因，继发性化脓性腹膜炎是直接死因。

有时在根本死因与直接死因之间还可能有中间介入性因素，为间接死因。如头部被钝器打击致闭合性颅骨骨折，骨折片损伤其下的硬脑膜窦而致硬脑膜下血肿。开颅手术清除血肿后继发感染形成化脓性脑膜脑炎，而长期卧床又继发支气管肺炎而死亡。根本死因头部钝器损伤与直接死因支气管肺炎间有医疗失误导致术后化脓性脑膜脑炎的介入，则脑膜脑炎为间接死因。

根本死因与直接死因之间通常都有一个时间间隔，可以是几天、几个月、几年或更长时间。另外，根本死因本身也可导致死亡而没有直接死因和间接死因。这种情况常见于重要生命器官的严重损伤或疾病，如脑干损伤、严重的颅内血肿、心脏或大血管的破裂、冠心病、心肌炎、肺炎、肺脓肿以及各种机械性窒息、重度中毒等等。