在第一季，梅琳达·梅被带入
神盾局特工
菲尔·科尔森的团队，作为飞行员和外勤特工，以调查超人类和其他相关现象。她被展现与同伴特工
格兰特·沃德有关系。科尔森告诉斯凯探员，梅在巴林岛的任务期间，单枪匹马解决一起超人类威胁，拯救一队神盾局特工，然而一个小女孩在交火中丧生。被这段经历所伤，梅选择退出外勤。之后，她的创伤已逐渐痊愈。她也结束了和沃德的关系。斯凯和科尔森不知道的，梅在监视他们的谈话，然后向他人汇报。当
九头蛇起义时，梅揭示出她知道科尔森复活的真相，并在局长
尼克·弗瑞的命令下监视他，于是科尔森拒绝再相信她了。感觉不受欢迎，她离开了，寻找科尔森复活背后的真相。她发现真相并带回给科尔森。梅之后使沃德丧失能力，而沃德是九头蛇双重间谍。在沃德的导师
约翰·加勒特死后，和团队一起到“游乐场”帮助重新开始神盾局，在新晋升局长科尔森的领导下。
在第二季，梅是科尔森的副手。她之后见到她的前夫安德鲁·加纳。当另一个由罗伯特·冈萨雷斯领导的神盾局派系出现并占领他们的基地时，梅帮助科尔森逃脱，但后来接受冈萨雷斯给的董事席位。据透露，在巴林岛事件，异人族的伊娃·贝尔雅科夫和一些匪徒劫持一个神盾局团队和几名当地人为人质，于是梅进入楼房。她发现他们的行为不正常，并且他们攻击她，但她击败他们并杀死伊娃，接着发现伊娃的女儿卡蒂娅是真正的威胁，控制人质来获取他们的痛苦。当卡蒂娅杀死她控制的人时，梅被迫杀死卡蒂娅。神盾局认为伊娃是威胁，而卡蒂娅是被卷入，并且梅因单枪匹马拯救了神盾局团队而受到赞誉，还给予了“骑士”（the Cavalry）称号。然而，她深受创伤，与加纳的婚姻也受到了影响，最终导致离婚。当两个神盾局派系联合的时候，梅成为科尔森的顾问委员会的成员。该季结尾，梅与加纳离开神盾局去休息。
在第三季，梅已经离开神盾局六个月了，并且在照顾她的父亲（威廉·梅），其在车祸中受伤了。
兰斯·亨特希望梅帮助找到并杀死潜逃的沃德，也指出怀疑沃德是她父亲事故的幕后黑手，但梅却逃避神盾局的生活和与加纳和科尔森的关系里的困难。梅最终被她父亲说服回到她的神盾局生活，通过和亨特合作，因而两人离开后潜入九头蛇的新队伍。她之后得知加纳是异人族连环杀手
鞭笞。梅跟这个披露斗争，继续在神盾局工作，此时团队试图击倒吉迪恩·马利克和
蜂巢，而加纳在战斗中丧生。
在第四季，随着神盾局的重新合法化和
杰弗里·梅斯的局长任命，梅的任务是重建和训练新的突击队。在她的一次任务期间，她被露西·鲍尔触摸，而该女子具有鬼魂般的力量，使得她变得恐惧。特工
珍玛·西蒙斯和神盾局盟友霍顿·拉德克里夫通过杀死再复活的方式“治愈”梅。在神盾局击败伊莱·莫罗之前，梅被拉德克里夫的人形机器人
艾达绑架，然后又被她自己的机器人替身替换。几次试图逃走后，梅的精神被困进
虚拟现实框架（Framework）内，在这里她是九头蛇特工。在斯凯（真名是
黛西·约翰逊）和西蒙斯的帮助下，梅最终逃脱框架，但又面对获得异人族能力的艾达的威胁。艾达被击败后，梅和其他人被一个不知名团体带走。
在第五季，梅和其他人查明自己在灯塔，一个地球毁灭后用来容纳剩余人类的掩体。梅被统治此处的
克里人俘获并送去地表。在那里她见到了罗宾·辛顿，其在过去是由梅抚养长大的。找到返回现今的方法，梅和其他人回到灯塔并返回现今。他们立即努力防止地球的毁灭，与黑尔将军的九头蛇发生冲突，后来又有叫做邦联的外星力量。随着战胜重力鎓增强的
格伦·塔尔博特，从而拯救地球，梅陪临终的科尔森在
塔希提岛度过最后的日子。
在第六季，梅协助处理萨吉的小组和艾泽尔的威胁。她像黛西一样，认为能够通过萨吉来找回科尔森，但却被萨吉刺了致命伤并送至一个维度，在这里萨吉和艾泽尔正企图在地球上解放他们的同类。梅幸存，由于死亡在这个维度毫无意义，接着阻止艾泽尔的三个人释放他们的同类。返回地球之后，她杀死艾泽尔，又因受伤而昏倒，期间麦克杀死萨吉。西蒙斯到达并将梅放置在休眠舱，好让她恢复健康。
在第七季（最终季），梅被神盾局的盟友长生人伊诺克治愈，但她从休眠舱逃离。随着她痊愈，她似乎没有情绪，悠悠（
弹弓）和西蒙斯发现梅失去了她自己的情绪，但反而能感受他人的情绪，每当她靠近他们的时候。在潜入长生人飞船挽救黛西的姐姐柯拉之后，梅压倒长生人猎人的首领茜玻，然后结合她的能力与柯拉的来对灯塔的长生人军队共情，阻止他们攻击神盾局。随着茜玻的战败，一年后，梅是神盾局的科尔森学院的教师。
漫画首次登场于《神盾局》第3卷第1期（S.H.I.E.L.D. Vol. 3 #1）。