父守德，嘉靖间进士，官给事中，以忤严嵩出知绍兴府，累迁至云南参政，归建书院讲学，世称宛溪先生。申时行为内阁大学士，荐举他入朝，辞不赴。归隐于书带园，又建“天逸阁”、“东壁楼”、“鹿裘石室”等处为藏书和著述之所。先后藏书达数万卷，一生以读书、藏书、著书为乐，曾说“吾与书若鱼之于水，一刻失之，即无以为生”。与著名藏书家焦竑、冯梦桢、赵琦美订约，各为访求博采遗书逸典、珍本秘籍，每隔三年聚会于金陵，各出所藏精本，互相勘写，后来事未成。
与汤显祖交谊最深，两人相互批评所作文章、诗赋。所抄书用蓝格纸，版心印有“东壁楼”三字。中年以后，专注诗文典籍的搜集编辑和戏剧创作，所作《玉合记》为昆山派的扛鼎之作，在中国戏曲史上具有一定影响。藏书印有“梅印鼎祚”、“梅禹金藏书”、“鼎祚”、“鹿裘石室之藏”、“天逸藏书”等。著述多种，有杂剧数种，诗文有《梅禹金集》20卷；小说《才鬼记》16卷、《青泥莲花记》13卷。又辑有《唐乐苑》、《
古乐苑》、《宛雅》、《鹿裘石室集》等书。
梅鼎祚自幼笃志好学，饮食寝处均不废书。16岁廪诸生，诗文名扬江南。郡守罗汝芳召致门下，王畿称为“小友”。后负才不第，“以古学自任，饮食寝处不废书，发为文辞，沉博雅赡，士大夫好之。”梅鼎祚与当时文坛名公王世贞、汪道昆相交甚得世贞等赞扬。
梅鼎祚一生以读书、藏书、著书为乐，常说“吾与书若鱼之于水，一刻失之，即无以为生”。并建“天逸阁”专事读书写作，一生著述卷秩浩繁，涉及诗文、小说、戏剧等。有《
皇霸文纪》十三卷、《
西汉文纪》二十四卷、《
东汉文纪》三十二卷、《
西晋文纪》二十卷、《
宋文纪》十八卷、 《
南齐文纪》十卷、《
梁文纪》十四卷、《
陈文纪》八卷等。