毛主席路居馆的前身是在民国二年（1913年），瑞典牧师万尔恩兴建的，是当时的耶稣教堂，其建筑风格独特，装潢考究，室内装有地板，仍然很坚固，是当时神池最好的建筑。

1948年4月5日下午5时许，毛泽东、周恩来、任弼时等中央领导途中经过神池县城，当时的土改工作团团长郑林就把中央领导们安排在这座院落里。在这儿，周恩来发出了“努力发展生产、关心群众生活、组织好生产自救”的重要指导。4月6日早6时，毛泽东来到城西的“海子湖”边散步，他着重强调县委领导要解决好群众土改后的遗留问题，随后中央领导前往代县。

1958年神池县把这个毛主席和中央领导居住过的院子保护起来。1968年，神池县县委将这里的办公桌和睡过的床铺原样陈设，供人们瞻仰。

由于年久失修，房屋破损严重。2006年中共神池县委、神池县人民政府本着“修旧如旧，不改变革命文物现状”的原则，进行了彻底维修。

馆内房屋整洁，具有独特的建筑风格，有毛主席路居室三间；周恩来、任弼时路居室三间；制作了三个展厅，其中：毛主席丰功伟绩展厅一个；神池民俗展厅一个；书画展厅一个。展厅内容丰富、教育性强，有独具一格的文化墙和停车场，参观的人络绎不绝，也是青少年德育教育基地和中、小学生爱国主义教育基地，平时经常组织开展教育活动。

2021年6月30日，被山西省人民政府命名为山西省第四批国防教育基地。

2021年11月，山西省人民政府核定公布为第一批省级红色文化遗址。