大观中，御史中丞吴执中荐为监察御史，诏赐对，未及而吴执中罢，毛注辞焉。宋徽宗固命之，既见，谓曰：“今士大夫方寡廉鲜耻，而卿独知义命，故特召卿”。即以为主客员外郎，俄擢殿中侍御史
蔡京免相，留于京师。毛注弹劾蔡京擅持威福，动摇中外，以
叶梦得为腹心，交植党与。帝为逐叶梦得，而迁毛注侍御史，遂极论蔡京“受孟翊妖奸之书，与逆人张怀素游处，引凶朋林摅置政府，用所亲宋乔年尹京。其门人播传，咸谓陛下恩眷不衰，行且复用”。于是，论者相继，京遂致仕。
四年，彗再见，毛注又言：“臣累论蔡京罪积恶大，天人交谴，虽罢相致政，犹怙恩恃宠，偃居赐第，以致上天威怒。推原其咎，实在于京。考京之罪，盖不可以缕数：陛下去《元佑党碑》以开自新之路，蔡京疾其异己而别为防禁；陛下颁明诏以来天下之言，蔡京恶其议己而重致于法；以严刑峻罚胁持海内，以美官重禄交结人心，钱钞屡更而商贾不行，边事数易而国力大匮。声焰所震，中外愤疾，宜早令去国，消弭灾咎”。奏上，蔡京始出居钱塘。
毛注复采当世之急务，曰省边事、足财用、收士心、禁技巧。大概谓：“近年以来，边民侥幸苟得：昔所入贡者，今必城为郡县；昔所羁縻者，今尽纳其土疆。以内地金帛，而事穷荒不可计之费。今黔南已有处分，如夔、渝新边，宜在裁省。运盐昔主于漕计，今移于它司；常平昔积于外州，今输于都下。经费安得不匮，财货何以转移？愿诏有司，悉讲复元丰旧制。汤之遭旱，以士失职为辞。今学校养士，盖有常额，额外之人，不复可预教养，岁贡之余，略无可进之地。愿留贡籍三分，暂存科举，以待学外之士，使无失职。东南造作奇玩、
花石纲舟，与后苑工徒、京城营缮，并宜暂罢，以抑末敦本。凡此，皆圣政之所当先，人心悦则天意解矣”毛注所论，切于世务类此，迁左谏议大夫。
张商英为右相，言者攻之力，毛注亦言其无大臣之体，然讫以与之交通，罢职，提举洞霄宫，居家数年，卒。
建炎末年，追复谏议大夫。