毛锐是毛忠之孙，袭伯爵爵位。
成化年间，协助镇守南京应天府。
弘治初年，镇守
湖广地区、后改为两广。其平定民乱，屡有战功。
弘治九年攻破广西叛乱，赠岁禄
二百石。随后接连平定思恩土官岑浚叛变、贺县僮族民乱，加封至
太子太傅。正德三年，
刘瑾欲杀尚书
刘大夏，毛锐授连坐而下
诏狱。之后贿赂
刘瑾，起用为
漕运总督。再过一年，
刘瑾被诛，毛锐被弹劾。正德六年，再次启用平定
刘六刘七起义。次年正月，与刘宸部交战，后兵败受伤，将印丢失。当时恰逢
许泰援军抵达后获救。之后
言官交相弹劾，于是召还，但不予加罪。明世宗即位后，再次启用镇守
湖广。三年后去世，赠太傅，谥威襄。