壳聚糖只能溶于一些稀的
无机酸或
有机酸中，不能直接溶于水中，这在很大程度上限制了它的应用。
这些都被一些人当作是水溶性壳聚糖，其实，只有第一种才是真正意义上的水溶性壳聚搪，它能溶于水，而且是一般的壳聚糖，即既不是壳聚糖盐酸盐，也不是羧甲基壳聚糖，更不是低分子物。
很容易判断水溶性壳聚糖，只要把它溶于水，首先看溶液有没有粘性，没有粘性者是低分子甲壳素或低分子壳聚糖;其次，往此水溶液中滴加几滴NaOH溶液，产生浑浊或沉淀者，是壳聚糖盐酸盐，因为其中的盐酸被碱中和了，壳聚糖不溶于中性或碱性的水中;如果滴加几滴HCl溶液而产生浑浊，则是羧甲基壳聚糖，因为羧甲基壳聚糖实际是羧甲基壳聚糖的钠盐，如果此溶液被酸化，则不再是羧酸钠盐，而成了羧酸，它就不溶于酸性水中:
Sannan等人发现，使甲壳素在均相条件下进行脱乙酰化反应，当脱乙酰度为50%左右时，这种壳聚糖能溶于水。后来，Kurita等人又发现，对较高脱乙酰度的壳聚糖进行乙酰化，控制其脱乙酰度在50%~60%，也可得到水溶性的壳聚糖。陈天等人研究了较高脱乙酰度壳聚糖的N-酰化，他们把1g壳聚糖溶于60mL的2%乙酸溶液中，加60mL甲醇稀释，再加-定量的乙酸酐或丙酸酐、丁酸酐、己酸配，搅拌均匀后放置过夜，第二天将反应混合物滴入500mL 0. 5mol/L KOH-乙醇溶液中，过滤出白色纤维状的沉淀，用乙醇洗涤至中性，再进-步用乙醚脱水，70℃真空干燥，得到-系列产物，在水中的溶解性列于表1。由表可见，在N-乙酰化的产物中，只有N-酰化度为56. 1%的溶于水;在N-丙酰化的产物中，只有N-酰化度为55. 2写的溶于水;在N-丁酰化的产物中，只有N-酰化度为50. 3%的溶于水，N-己酰化产物都不溶于水。造成部分N-酰化产物溶于水的原因，是后进入分子链的酰基破坏了原有分子链的二次结构，使结晶度变小(如图1)，几乎为无定形，也就是说，只有使壳聚糖的结晶度大大降低，接近于无定形，壳聚糖分子链才有亲水性。这个N-酰化度的范围是比较窄的，只有在这个范围内，才会有效地破坏壳聚糖原有的二次结构，使之接近于无定形。
陈鲁生也在均相体系中反应制备了脱乙酰度在50%左右的水溶性壳聚糖:将1g脱乙酰度为90%的壳聚糖溶于25mL水(含有0.7mol乙酸)中，加入25mL乙醇，搅拌至溶液澄清，逐滴加入8mol吡啶，保持溶液澄清，然后再以壳聚糖与乙酸酐的摩尔比为1：2的比例加入乙酸酐，盖严瓶盖，搅拌1h，加入200mL乙醇，离心分离出白色沉淀，用少量水溶解沉淀，再离心分离出不溶物，向溶液中加入100mL乙醇，离心分离出白色沉淀，用乙醇洗涤3次，800C烘干，即得脱乙酰度为47.9%(或N-乙酰度为52.1%)的水溶性壳聚糖。