1938年夏，徐州、开封相继沦陷。10月1日，彭雪枫率新四军游击支队从河南省确山县竹沟东晋，抵达西华杜岗后，与游击第3支队一部及先遣大队合编，仍用游击支队番号，继续向东发展，开辟豫皖苏边区。不久，八路军陇海南进支队、苏鲁豫支队及新四军游击队一部，先后进入皖东北等地区，在中共地方组织协同下，创建了豫皖苏边、皖东北等抗日根据地。随后中共豫皖苏边区委员会和皖东北的苏皖区党委成立，领导根据地军民开展对敌斗争和建设。
1941年
皖南事变后，八路军第4纵队整编为新四军第4师，彭雪枫任师长兼政治委员（彭雪枫1944年9月牺牲后，由张爱萍任师长）。7月邓子恢任政治委员。8月，为统一领导豫皖苏边、皖东北的抗日斗争的建设，成立中共淮北苏皖边区委员会和淮北苏皖边区行政公署，邓子恢任区党委书记，刘瑞龙任行署主任。1942年后，淮北军民在同日伪军频繁作战以及同国民党顽固派斗争的过程中，发展地方武装，健全民主政权，实行精兵简政，进行生产建设，使根据地不断巩固，为长期坚持和迎接大反攻继续了力量。