狂犬病疫苗是预防狂犬病的疫苗。狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒(Rabies virus)感染引起的一种人畜共患的动物源性传染病，估计全球每年造成59000人死亡，370多万残疾。狂犬病病毒主要通过破损的皮肤或粘膜侵入人体，临床特征为脑脊髓炎，大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。一旦出现临床症状，几乎100%死亡。在暴露前暴露后或为人类接种疫苗是一种有效的预防干预措施。狂犬病疫苗非常有效、安全且耐受性良好。

路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)和埃米尔·鲁(Emile Roux)使用兔的脊髓研制了第一种可注射减毒狂犬病活疫苗，并于1885年首次在被咬伤的人身上进行了试验，9岁的约瑟夫·梅斯特(Joseph Meister, 1876-1940)是第一个接种这种疫苗的人。

狂犬病病毒 RNA 编码核蛋白(N)、M1、M2、病毒包膜糖蛋白(G)和 L 五种蛋白，其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原，可有效刺激特异性辅助性 T 细胞(helper T, Th) 和细胞毒性 T 细胞(Cytotoxic lymphocyte, CTL)增生，并诱导机体产生特异性抗体。G 蛋白特异性抗体是狂犬病疫苗最重要的保护性抗体，免疫效果主要依赖其抗原表位、结构、蛋白折叠及糖基化等；N蛋白也是一种有效的保护性抗原，能够刺激 B 细胞和 Th 细胞诱导产生细胞和体液免疫；磷蛋白(P)可诱导 CTL，但保护作用较弱。

▪ 体液免疫

机体在接种狂犬病疫苗约 7 天左右产生 IgM(Immunoglobulin M)抗体，在约 14 天后产生IgG(Immunoglobulin G)抗体并迅速升高。IgM 和 IgG 抗体均具有中和病毒的能力，有些中和抗体能进入感染狂犬病病毒的神经细胞内抑制病毒复制。

▪ 细胞免疫

细胞毒性 T 细胞的高峰出现在免疫后 12 天，可清除中枢神经系统内的狂犬病病毒，Th细胞可增强抗核蛋白和糖蛋白抗体，也能增加保护效果。

现已经有十余个种类或基因型的狂犬病病毒属病毒被描述为狂犬病的病原体，但狂犬病病毒核蛋白序列高度保守，氨基酸同源性达 78%至 93%。遗传谱系 I 的狂犬病病 毒是引起人狂犬病的最常见的病毒型别，也是应用于狂犬病疫苗生产的唯一病毒种类。故现有疫苗可能无法为遗传谱系 I 外的其他血清型病毒感染提供保护。

▪ 毒株及质量标准

WHO 推荐用于疫苗生产的病毒固定毒株包括 Pasteur Virus、Pitman-Moore、Vnukovo-32、Flury 鸡胚细胞低传代株(Low egg passage LEP)和 CTN 株等。

人用狂犬病疫苗应符合 WHO 生物制品标准专家委员会 (Expert Committee on Biological Standardization, ECBS)制定的指导原则中对疫苗特性、生产及质量控制的要求。

▪ 疫苗种类

▪ 动物神经组织疫苗

早期的神经组织疫苗免疫效果不佳(全程免疫后仍有 1‰ 的死亡病例)，且疫苗接种后局部和全身反应严重，由于疫苗中含有动物脑组织的髓磷脂成分，接种后可能引起神经性麻痹反应(变态反应性脑脊髓炎)，WHO 于 1984 年建议停止生产和使用神经组织疫苗。截至2018年，神经组织疫苗仅在阿尔及利亚、阿根廷、玻利维亚和埃塞俄比亚生产供人使用。

▪ 细胞和组织胚胎培养技术生产的狂犬病疫苗(Cell Culture and Embryonated Egg-based Rabies Vaccines, CCEEVs)

20 世纪 60 年代起，CCEEVs取得了长足发展。CCEEVs避免了产品中残留动物脑组织、细胞蛋白残留等引起的不良反应，提高了疫苗效价和免疫后抗体水平，减少了注射针次，最大限度降低了免疫失败病例。现已证明，CCEEVs可安全有效地预防狂犬病。广泛使用的有Vero细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗等。

▪ 人二倍体细胞疫苗(Human Diploid Cell Rabies Vaccine, HDCV)为美国 Wistar 研究所首创，随后法国 Merieux 研究所 1974 年获得生产许可，经多中心临床人体观察，该疫苗 接种后不良反应发生率低、症状轻，免疫效果好。但是人二 倍体细胞增殖慢，病毒产量低，疫苗成本高，价格贵，尚不 能得到广泛应用。

▪ 纯化Vero细胞狂犬病疫苗由法国Merieux研究所于1985 年获得生产许可，人体观察不良反应轻、效果好，与人二倍 体细胞疫苗有着同样的安全性和效力。而且由于培养的狂犬 病病毒滴度高、疫苗产量大、价格低，在世界范围得到了广泛的应用。

▪ 纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗根据不同厂家的临床观察，其不良反应较轻微，免疫效果、安全性和有效性均较好。

▪ 鸭胚疫苗

▪ 新型疫苗

现代生物技术的发展为新型疫苗的研究提供了更多可能性，比如重组疫苗、DNA(Deoxyribonucleic acid)疫苗、多肽疫苗等。但是与纯化细胞疫苗相比，大部分没有优势，个别重组疫苗已应用于野生动物，但在人体的研究进展不明。

截至2023年6月1日，国内批准上市的国产及进口人用狂犬病疫苗见表1

▪ 疫苗的保存与管理

狂犬病疫苗和抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白应储存于 2-8°C，并且不受阳光照射。建议上、下午各进行一次温度记录，发现设备问题及时维修，确保疫苗质量；疫苗带出时应置冷藏包装内。在用开屏或无菌稀释剂重组后，疫苗必须在6-8小时内使用。超过6-8小时后，疫苗不应丢弃，小瓶中剩余的疫苗可用于暴露前预防。在领取和使用过程中，建议做好疫苗领用登记记录，每次门诊日接种工作结束，对疫苗的数量进行核点。

▪ 暴露前免疫接种程序

第 0 天、第 7 天和第 21 天(或第 28 天)分别接种 1 剂，共接种 3 剂。

▪ 暴露后免疫接种程序

▪ 初代疫苗接种程序

人类最早由路易巴斯德应用感染狂犬病病毒的干燥兔脊髓悬液的减毒活病毒尝试预防狂犬病，连续注射13针而获得成功。之后研发的灭活神经组织疫苗需连续接种14-21 针。

▪ “5 针法(Essen 法)”

随着细胞培养疫苗的出现，疫苗的免疫原性有了较大提高，通过实验不同免疫针次和间隔时间进行抗体应答比较，对于效价高于2.5IU/剂的细胞培养疫苗可采用简化的接种程序，欧洲率先采用 0、3、7、14、28、90 天注射的 6 针接种程序。随着研究数据的积累发现第 6 针疫苗的接种并不能显著提高抗体水平，所以改为根据受种者机体的具体情况决定 是否接种第 6 针，一般情况下仅需要接种 5 针。之后，“5 针法”被 WHO 推荐且仍在全球广泛应用。

▪ “2-1-1”

1984 年，前南斯拉夫的 Zagreb 公共卫生研究院针对不同种类狂犬病疫苗进行不同间隔接种的免疫程序及优化接种程序的探索研究，结果显示，于 0 天左右上臂三角肌各接种 1 剂，7、21 天再分别接种 1 剂的免疫程序所产生的中和抗体时间较早，且水平也较高，此免疫程序被称为“2-1-1”程序。1992 年 WHO 在狂犬病专家委员会第八次会议中正式推荐应用。

▪ “简易 4 针法”

美国免疫实施顾问委员会(Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP)于 2009 年在综合已发表文献的基础上，建议健康成年人在规范处置的情况下，可采取原 5 针免疫程序减少最后 1 针的方法，即在 0、3、7、14 天注射的“简易 4 针法”免疫程序。

▪ “泰国红十字会皮内注射（2–2–2–0–2）法”

第0、3、7和28天，在2个不同的淋巴引流区（通常为左、右上臂），皮内注射一个剂量（0.1ml）的疫苗。皮内注射的疫苗必须要在皮肤上形成一个可见且触摸得到的“鼓包”。如果不小心将一个剂量的疫苗注射到皮下或肌肉内，则应该在皮内再注射一个剂量的疫苗。

WHO 推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括“5 针法”(Essen 法)、“2-1-1”程序(Zagreb 法)以及 ACIP 推荐的 “简易 4 针法”。推荐的暴露前免疫肌内注射方案为 3 剂疫苗。

我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括“5 针法”和“2-1-1”程序两种，各疫苗的免疫程序以国家食品药品监督管理总局批准的疫苗使用说明书为准。

▪ 注射部位

皮内注射：对于所有年龄组，注射三角肌区和大腿前外侧或肩胛上区域。

肌内注射：

成人和≥2岁儿童：上臂三角肌区；

<2岁儿童：大腿前外侧区。

注意，狂犬病疫苗不应在臀部注射。

▪ 效能要求

肌内剂量：每剂2.5 IU；

皮内剂量：每剂0.1 mL(相当于每剂剂量≥0.25 IU的效力)。

▪ 免疫持续时间

80% 的疫苗接种者在初次接种疫苗9年后仍然具有可检测的疫苗诱导的中和抗体 (VNA) 滴度。VNA 与接种疫苗剂量的数量或初次接种疫苗后的时间长度没有显着差异。疫苗诱导的记忆 B 细胞似乎可以持续一生。

▪ 共同给药

有证据支持可以将细胞和组织胚胎培养技术生产的狂犬病疫苗与其他灭活疫苗(如白喉-百日咳疫苗、日本脑炎和脊髓灰质炎灭活疫苗)以及活疫苗(麻疹-腮腺炎-风疹疫苗等)安全联合使用；可使用不同的注射器和不同的注射部位与其他灭活疫苗和活疫苗共同接种。

▪ 特殊群体

世卫组织和2016版狂犬病预防控制技术指南都认为狂犬病疫苗和狂犬病的人免疫球蛋白对孕妇和哺乳期妇女是安全有效的，并且不会对胎儿造成影响。但国家药监局仍提醒哺乳期、妊娠期妇女谨慎接种。

艾滋病毒感染者和其他可能存在免疫功能低下的人，如果得到临床监测和良好管理（如接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者），不被视为免疫功能低下，并已被证明对狂犬病和其他疫苗有正常应答。

家族和个人有惊厥史者、患慢性疾病者、有癍痫史者、过敏体质者谨慎接种。接种后忌饮酒、浓茶等刺激性食物及剧烈运动。

狂犬病是一种可通过疫苗预防的疾病。在流行地区实现70%覆盖率的大规模犬类疫苗接种可阻断RABV在动物源的传播并挽救人的生命。人狂犬病疫苗接种主要用于暴露高危人群的暴露前预防。世卫组织及其合作伙伴已经批准了到2030年人类狂犬病零死亡的目标(Zero by 30)。

▪ 基础免疫程序

▪ 接种人群

所有持续、频繁暴露于狂犬病病毒危险环境下的个体均推荐进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种，如接触狂犬病病毒的实验室工作人员、可能涉及狂犬病病人管理的医护人员、狂犬病病人的密切接触者、兽医、动物驯养师以及经常接触动物的农学院学生等。此外，建议到高危地区旅游的游客、 居住在狂犬病流行地区的儿童或到狂犬病高发地区旅游的 儿童进行暴露前免疫。

▪ 免疫程序

第 0 天、第 7 天和第 21 天(或第 28 天)分别接种 1 剂，共接种 3 剂。

▪ 接种途径、部位和剂量

肌内注射。2 岁及以上儿童和成人于上臂三角肌注射；2 岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每剂 0.5ml 或 1.0ml(具体参照产品规格或产品说明书)。

▪ 加强免疫程序

▪ 接种人群

如出于暴露前预防的目的，则已接受全程基础免疫者无需定期进行加强免疫。定期加强免疫仅推荐用于因职业原因存在持续、频繁或较高的狂犬病病毒暴露风险者(如接触狂犬病病毒的实验室工作人员和兽医)。

▪ 免疫程序

接触狂犬病病毒的实验室人员每 6 个月监测 一次血清中和抗体水平；兽医、动物疫控部门等每 2 年监测一次血清中和抗体水平。当血清中和抗体水平<0.5 IU/ml 时 需加强接种 1 剂。

▪ 接种途径、部位和剂量

接种途径、部位和剂量:肌内注射。2 岁及以上儿童和成人于上臂三角肌注射；2 岁以下儿童可在大腿前外侧肌注射。每剂 0.5ml 或 1.0m(l 具体参照产品规格或产品说明书)。

▪ 使用禁忌

对于暴露前预防，对疫苗中任何成分曾有严重过敏史者应视为接种同种疫苗的禁忌症。对一种品牌疫苗过敏者，可更换另一种品牌疫苗继续原有免疫程序。

妊娠、患急性发热性疾病、急性疾病、慢性疾病的活动期、使用类固醇和免疫抑制剂者可酌情推迟暴露前免疫。

免疫缺陷者不建议进行暴露前免疫，如处在狂犬病高暴露风险中，亦可进行暴露前免疫，但完成免疫接种程序后需进行中和抗体检测。

▪ 暴露的定义与分级及相应处置措施

▪ 定义

狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定是否患有狂犬病的宿主动物咬伤、抓伤、舔舐粘膜或者破损皮肤处，或者开放性伤口、粘膜直接接触可能含有狂犬病病毒的唾液或者组织。此外，罕见情况下，可以通过器官移植或吸入气溶胶而感染狂犬病病毒。

▪ 分级

按照暴露性质和严重程度将狂犬病暴露分为三级

I 级暴露：符合以下情况之一者：

（1）接触或喂养动物；

（2）完好的皮肤被舔；

（3）完好的皮肤接触狂犬病动物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。

II 级暴露：符合以下情况之一者：

（1）裸露的皮肤被轻咬；

（2）无出血的轻微抓伤或擦伤。

首先用肉眼仔细观察暴露处皮肤有无破损；当肉眼难以判断时，可用酒精擦拭暴露处，如有疼痛感，则表明皮肤存在破损（此法仅适于致伤当时测试使用）。

III 级暴露：符合以下情况之一者：

（1）单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤（“贯穿”表示至少已伤及真皮层和血管，临床表现为肉眼可见出血或皮下组织）；

（2）破损皮肤被舔舐（应注意皮肤皲裂、抓挠等各种原因导致的微小皮肤破损）；

（3）粘膜被动物唾液污染（如被舔舐）；

（4）暴露于蝙蝠（当人与蝙蝠之间发生接触时应考虑进行暴露后预防，除非暴露者排除咬伤、抓伤或粘膜的暴露）。

▪ 暴露后处置

判定为 I 级暴露者，无需进行处置;

判定为 II 级暴露者，应立即处理伤口，并按相关规定进行狂犬病疫苗接种；

判定为 III 级暴露者，应立即处理伤口，并按照相关规定使用狂犬病被动免疫制剂，并接种狂犬病疫苗。

▪ 伤口的外科处置

伤口处理包括对伤口内部进行彻底的冲洗、消毒以及后续的外科处置，这对于预防狂犬病发生，避免继发细菌感染具有重要意义。

▪ 伤口冲洗：用肥皂水（或其他弱碱性清洗剂）和一定压力的流动清水交替清洗咬伤和抓伤的每处伤口至少 15 分钟。如条件允许，建议使用狂犬病专业清洗设备和专用清洗 剂对伤口内部进行冲洗。最后用生理盐水冲洗伤口以避免肥皂液或其他清洗剂残留。

▪ 消毒处理：彻底冲洗后用稀碘伏（0.025%～0.05%）、苯扎氯铵（0.005%～0.01%）或其他具有病毒灭活效力的皮肤黏膜消毒剂消毒涂擦或消毒伤口内部。

▪ 外科处置：在伤口清洗、消毒，并根据需要使用狂犬病被动免疫制剂至少两小时后，根据情况进行后续外科处置。外科处置要考虑致伤动物种类、部位、伤口类型、伤者基础健康状况等诸多因素。截至2016年，尚无统一的外科处置规范。严重、复杂的动物咬伤伤口的后续外科处置，最好由专科医生或在专科医生协助下完成。

a.外科清创术：所有严重的咬伤伤口（如：撕裂伤、贯通伤、穿刺伤等）均需进行彻底的外科清创术。术前要根据伤口部位、手术大小及方式等选择合适的麻醉方式（如局部麻醉、区域麻醉、复合麻醉或全身麻醉），手术按照标准的外伤清创术原则进行。

b.组织修复：咬伤所导致的重要器官、组织（如：神经、肌腱、骨、关节、血管等）损伤，应根据受损器官组织的具体情况（如受损程度、感染可能性、修复难度等）、相应专科的处置原则，选择进行 I 期修复、II 期修复或延期修复。

c.伤口关闭及抗生素使用：暴露于犬、啮齿类动物，以及位于头面部、口腔粘膜的 浅表、清洁、新鲜伤口属于继发感染的低危因素；暴露于猫、灵长类、猪等动物；位于手、足、胫前、关节部位的穿刺伤、贯通伤、大面积撕裂伤、大面积皮肤软组织缺损伤口；老年患者或合并糖尿病、外周血管病、应用激素及免疫抑制剂、免疫性疾病、营养不良、放化疗等基础疾病等均属继发细菌感染的高危因素。存在感染高危因素者尽量避免 I 期缝合，可用透气性敷料覆盖创面，3-5 天后根据伤口情况决定是否进行延期缝合或 II 期缝合，必要时可以预防性使用抗生素，酌情进行抗破伤风免疫预防处置。

不推荐对所有的 III 级咬伤病例预防性使用抗生素，对存在感染高危因素或已出现伤口感染的病例可预防性或治疗性使用抗生素。抗生素最好根据伤口分泌物的细菌培养及药物敏感试验结果选择，推荐使用含有 β-内酰胺酶抑制剂的β-内酰胺类抗生素、头孢洛林酯和第四代喹诺酮类抗生素。

d.存在感染高风险因素者，伤口内应放置引流条或引流管，以利于伤口污染物及分泌物的排出。伤口较大时，为避免继发感染，可用透气性敷料覆盖创面。如必须缝合，应采取松散稀疏的缝合方式，以便于继续引流。

如果就诊时伤口已缝合，原则上不主张拆除。若缝合前未浸润注射被动免疫制剂，仍应在伤口周围浸润注射被动免疫制剂。

▪ 疫苗接种

1、应用人群：II 级和 III 级暴露者。

2、接种程序

“5 针法”程序:第 0、3、7、14 和 28 天各接种 1 剂，共接种 5 剂;

“2-1-1”程序:第 0 天接种 2 剂(左右上臂三角肌各接种 1 剂)，第 7 天和第 21 天各接种 1 剂，共接种 4 剂(此程序只适用于我国已批准可以使用“2-1-1”程序的狂犬病疫苗 产品)。

3、接种途径、部位和剂量

肌内注射。2 岁及以上儿童和成人在上臂三角肌注射；2岁以下儿童可在大腿前外侧肌注射。每剂0.5ml或1.0ml (具体参照产品规格或产品说明书)。

4、使用禁忌

狂犬病为致死性疾病，暴露后狂犬病疫苗使用无任何禁忌，但接种前应充分询问受种者个体基本情况(如有无严重 过敏史、其他严重疾病等)。即使存在不适合接种疫苗的情况，也应在严密监护下接种疫苗。如受种者对某一品牌疫苗 的成分有明确过敏史，应更换无该成分的疫苗品种。

5、接种延迟

狂犬病疫苗接种应当按时完成全程免疫，按照程序正确接种对机体产生抗狂犬病的免疫力非常关键，如某一针次延迟一天或数天注射，其后续针次接种时间按原免疫程序的时间间隔相应顺延。

6、疫苗品牌更换

尽量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接种。若无法实现，可使用不同品牌的合格狂犬病疫苗继续按原程序完成全程接种，原则上不建议就诊者携带狂犬病疫苗至异地注射。

▪ 被动免疫制剂注射

所有首次暴露的 III 级暴露者，以及患有严重免疫缺陷、长期大量使用免疫抑制剂、头面部暴露的 II 级暴露者均应使用狂犬病被动免疫制剂。被动免疫制剂应尽早使用，最好在伤口清洗完成后立刻开始。如未能及时注射，在第一剂狂犬病疫苗接种后的 7 天内均可使用。7 天后疫苗引起的主动免疫应答反应已经出现，此时再使用被动免疫制剂意义不大。

狂犬病被动免疫制剂应严格按照体重计算剂量，一次性足量使用。HRIG 按照每公斤体重 20IU/kg，ERA按照每公斤体重 40IU/kg 计算。如所用总剂量不足以浸润注射全部伤口，可用生理盐水适当稀释。ERA 注射前必须严格按照产品说明书进行过敏试验。

如果解剖结构允许（但应避免因注射引起骨筋膜室综合征），应当按照计算剂量，仔细地将狂犬病被动免疫制剂全部浸润注射到伤口周围，所有伤口无论大小均应进行浸润注射，当全部伤口进行浸润注射后尚有剩余时，应将其注射到远离疫苗注射部位的肌肉（建议腰部以上注射到伤口同侧的后背肌群，腰部以下注射到伤口同侧的大腿中段外侧肌群）不得把狂犬病被动免疫制剂和狂犬病疫苗注射在同一部位；禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和狂犬病被动免疫制剂。

对于粘膜暴露者，可将狂犬病被动免疫制剂滴/涂在粘膜上。如果解剖学结构允许，也可进行局部浸润注射。剩余狂犬病被动免疫制剂参照前述方法进行肌肉注射。

▪ 伤口处理

任何一次暴露后均应及时进行规范的伤口处理(参见上文伤口的外科处置内容)。

▪ 疫苗接种

1)对于曾经接受过疫苗全程接种者，如 3 个月内再次暴露，如致伤动物健康且已被免疫，并能进行 10 日观察，则在确保给予正确伤口处理的前提下，可推迟加强免疫；

2)超过 3 个月以上再次暴露者，需第 0 天和第 3 天各接种 1 剂疫苗；

3)若使用了效力不确定的疫苗、之前未全程接种或暴露严重的 III 级暴露者，在再次暴露后则需全程进行疫苗接种。

▪ 被动免疫制剂注射

按暴露前或暴露后程序完成了全程狂犬病疫苗接种者，以后均无需使用被动免疫制剂。

▪ 注射方式

疫苗(>2.5 IU/IM剂量)，无论是暴露前还是暴露后，当通过ID途径接种时，其效力相当于或高于通过IM途径接种的相同疫苗。对于IM途径，一剂是每位患者一瓶疫苗；对于ID途径，一剂是0.1 mL(与疫苗品牌无关)。IM途径的费用限制了其在存在狂犬病的许多地区的广泛应用。ID途径只需1 ~ 2瓶疫苗即可完成整个PEP疗程，与IM相比，疫苗的使用量和直接成本降低了60 ~ 80%。

▪ 暴露前及暴露后

作为一项大规模公共卫生干预措施，暴露前预防将比预防人类狂犬病死亡的其他措施(如提供暴露后预防措施结合大规模犬类疫苗接种运动)要昂贵得多。只有在狗咬伤发生率极高(每年每10万人中>5000人)和未接种疫苗的人大量使用狂犬病人免疫球蛋白的情况下，对整个人群实施暴露前预防才可能达到成本中性，从而导致暴露后预防的直接成本较高。据记录，柬埔寨农村地区犬咬伤的最高发生率为每年每10万人中4840人，而在其它流行环境中，通常为每年每10万人中10人至130人。

在乍得，据估计，在20年期间，常规暴露前预防和暴露后预防策略每避免一个残疾调整生命年的成本为3270美元，而仅采取暴露后预防策略的成本为43美元，采取暴露后预防和大规模犬类疫苗接种策略的成本为54美元。

国内学者周世红通过建立暴露前及暴露后预防方案的狂犬病发病(死亡)及成本的决策树模型, 进行成本效果分析和敏感性分析。在每 10 万人中, 暴露前预防可避免 12 人发病，暴露后预防可避免 8 人发病，暴露前预防避免 1 例发病 的成本为 273.34 万元，暴露后预防避免 1 例发病的成本为 19.60 万元，前者为后者的 14 倍。

王传林等对暴露后 5 针程序和“2-1-1”程序进行经济成本分析，测算直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本，两种程序的就医成本分别 为 694 元、482.2 元，每名患者节省超过 210 元，按每年暴 露后接种疫苗 1400 万人计算，采用“2-1-1”程序，全国的 就医总成本将节约 29.63 亿元。

细胞和组织胚胎培养技术生产的狂犬病疫苗已被证明是安全和耐受性良好的。然而，在35-45% 的接种者中，注射部位可能发生轻微和短暂的红斑、疼痛和/或肿胀，特别是在重复接种疫苗的情况下。在5-15% 的疫苗接种者中观察到免疫后轻微的全身不良事件，如短暂性发热，头痛，头晕和胃肠道症状。免疫接种后的严重不良事件很少发生，在神经系统症状病例中尚未确定因果关系。

国内对国产与进口 Vero 细胞疫苗安全性对比研究发现， 国产疫苗的局部红肿、硬结、疼痛、瘙痒的发生率分别为1.4%、 0.8%、17.1%和 2.4%;发热、皮疹、头痛、疲劳乏力和其他全身反应的发生率分别为 1.2%、0.4%、2.4%、4.2%和 0.3%，上述不良反应均在第 7 天完全消失，与进口疫苗的安全性基本一致。

▪ 常见不良反应

▪ 局部反应

接种疫苗后 24 小时内，注射部位可出现红肿、疼痛、发痒，一般不需处理即可自行缓解。

▪ 全身性反应

轻度发热、无力、头痛、眩晕、关节痛、肌肉痛、呕吐、腹痛等，一般不需处理即可自行消退。

▪ 罕见不良反应

▪ 中度以上发热反应

可先采用物理降温方法，必要时 可以使用解热镇痛剂。

▪ 过敏性皮疹

接种疫苗后 72 小时内出现荨麻疹，出现反应时，应及时就诊，给予抗过敏治疗。

▪ 极罕见不良反应

▪ 过敏性休克

一般在注射疫苗后数分钟至数十分钟内 发生。患者突然出现典型休克表现，如:出汗、面色苍白、脉速而弱，四肢湿冷、发绀，烦躁不安、意识不清或完全丧失，血压迅速下降乃至测不出，脉搏消失，甚至导致心跳停止;在休克出现之前或同时，可伴有一些过敏相关的症状，如:皮肤潮红、瘙痒，继而出现广泛的荨麻疹和(或)血管神经性水肿;还可出现喷嚏、水样鼻涕、声音嘶哑等;发生 喉头水肿和(或)支气管痉挛时，可出现咽喉堵塞感、胸闷、 气急、喘鸣、憋气、发绀等;其他较常见的症状还可能有刺 激性咳嗽、连续打嚏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重者可 出现大小便失禁。

由于死亡可发生于几分钟内，因此迅速处理十分重要。具体的处理方法如下：

a. 患者斜卧，双脚抬高，确保气道开放，给氧。如果出现威胁生命的气道阻塞，立即进行气管插管。

b. 肾上腺素 1:1000(0.01mg/kg)，0.01-0.3mg/kg 肌肉注射，如果需要可每 15 分钟重复一次。

c. 如果出现低血压或对起始的肾上腺素剂量无反应，静脉给入 1:10000 肾上腺素 0.01mg/kg(0.1mg/kg);静脉给入生 理盐水 20ml/kg;如果低血压持续存在，予肾上腺素 2-4ug/kg .min 或多巴胺 2-10ug/kg.min 持续静脉滴注以维持血压。

d.甲基泼尼松龙 1-2mg/kg 静脉注射，最大量 125mg，每 4-6 小时/次，或泼尼松 1-2mg/kg 口服，最大量 80mg。

e.监测生命指征，因有些患儿呈双向性表现形式，因此应观察至少 8-12 小时，如为严重反应或有哮喘病史，则应观察至少 24 小时。临床表现严重者需住院治疗。

▪ 过敏性紫癜

出现过敏性紫癜时应及时就诊。

a. 一般治疗:急性期卧床休息。要注意出入液量、营养 及保持电解质平衡。有消化道出血者，如腹痛不重，仅大便潜血阳性者，可用流食。如有明显感染，应给予有效抗生素。注意寻找和避免接触过敏原。

b. 对症治疗:有荨麻疹或血管神经源性水肿时，应用抗组织胺药物和钙剂;又提出用 H2 受体阻滞剂西米替丁 20-40mg/kg·d，分二次加入葡萄糖溶液中静脉滴注，1-2 周后改为口服，15-20mg/kg·d，分三次服用，继续应用 1-2 周。有腹痛时应用解痉挛药物，消化道出血时应禁食。

c. 抗血小板凝集药物:阿司匹林 3-5 mg/kg·d 或 25-50mg/kg·d，每日一次口服;潘生丁 3-5mg/kg·d，分次服 用。

d. 抗凝治疗:本病可有纤微蛋白原沉积、血小板沉积及 血管内凝血的表现，故有使用肝素的报道，剂量为肝 素钠 120-150U/kg 加入 10%葡萄糖溶液 100ml 中静脉滴注， 每日 1 次，连续 5 天，或肝素钙 10U/kg·次，皮下注射，每 日 2 次，连续 7 天。也有推荐使用尿激酶 2500U/kg。

e. 肾上腺皮质激素:单独皮肤或关节病变时，无须使用 肾上腺皮质激素。以下几种情况是使用激素的指征:

有严重消化道病变，如消化道出血时，可服泼尼松 1-2mg/kg·d，分次口服，或用地塞米松、甲基泼尼松龙静脉 滴注，症状缓解后即可停用；表现为肾病综合征者，可用泼尼松 1-2mg/kg·d，不短于 8 周；急进性肾炎可用甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量同狼疮性肾炎。激素治疗无效者，可加用环磷酰胺等免疫抑制剂；有肾功能衰竭时，可采用血浆置换及透析治疗；其他:反应严重的病例可用大剂量丙种球蛋白冲击治疗， 剂量为 400mg/kg·d，静脉滴注，连用 2-3 天。对急进性肾炎 可进行血浆置换疗法。

▪ 血管神经性水肿

可应用抗组织胺药物治疗，必要时可联合使用糖皮质激素类药物(如甲泼尼龙琥珀酸钠)给予抗过敏治疗。

暴露后预防免疫失败是指病人及时接受了正确的治疗方案，但仍然死亡。这在每年接受 暴露后预防治疗的大约2000万人中极为罕见。已报告的少数预防失败均发生在发展中国家，几乎都涉及对世卫组织建议的预防方案的一次或多次偏离。主要原因有：延迟采取狂犬病预防措施;缺乏或不当施用狂犬病免疫球蛋白(例如未能注射所有咬伤部位);缺乏或不当的初级伤口护理;和/或质量低劣的狂犬病疫苗。

Nicholson 估计在发达国家中应用细胞培养疫苗免疫失败率为每 80000 人中 1 例，而发展中国家为每 12000 到 30000 人中发生 1 例[102]。王世清的研究显示，暴露后处置失败率为 1.24/万。

绝大多数狂犬病的发病是由于没有接受规范的暴露后预防处置，包括接受暴露后处置较晚，多处咬伤等严重暴露， 以及头、颈部咬伤时难以彻底进行伤口清洗等。

对于 28 例使用疫苗后仍发病的案例进行回顾性分析发现，90% 的病例未应用被动免疫制剂，或者应用方法不当。其他操作失误包括应用疫苗 24 小时前进行了被动免疫、局部伤口清洗不当、多部位咬伤未发现细小伤口而遗漏处理、疫苗注射部位不正确(如注射臀部而非三角肌)。只有两例为严重面部咬伤的患者，虽进行了被认为正确的暴露后处置仍然发病。

一项使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的有效性随访研究共报道 46 例可疑失败病例，分析显示所有案例均未完全执行 WHO 的暴露预防处置指南。

2007 年 Wilde 等研究综合报道了 7 例失败病例，均经过正确规范的伤口处理和暴露预防处置，并接受人二倍体细胞疫苗或 Vero 细胞疫苗及抗血清或人免疫球蛋白注射。免疫失败的原因可能包括：1、存在不易察觉的微小穿透性损伤，致使伤口未得到冲洗、消毒，局部未注射免疫球蛋白；2、病人伴有未被发现的免疫功能减低性疾病或应用免疫抑制性药物而未报告。

建议各级疾控部门和接种单位做好狂犬病疫苗的不良反应监测工作，一旦出现不良反应或事件应及时启动疑似预防接种异常反应(Adverse Event Following Immunization，AEFI)监测工作，并按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案要求》，开展监测报告、调查诊断、处置等工作。建议接种单位在由于疫苗接种出现疑似不良反应后，需尽快报告属地疾控部门，流程如下：

▪ 在获知受种者发生异常反应后 24 小时内上报 AEFI 报告卡；

▪ 除明确诊断的一般反应外的 AEFI 均要求在上报后 48 小时内展开调查，并在调查开始后 3 日内上报个案调查表；

▪ 报告内容应明确包括主要临床经过，尤其是接种与症状发生的时间间隔，同时收集相关临床资料、预防接种资料等；

▪ 发现怀疑与接种相关的死亡、严重残疾、群体性疑似 预防接种异常反应、对社会有重大影响的 AEFI 时，应当在 发现后 2 小时内上报；

▪ AEFI 报告卡和个案调查表完成后应上报属地疾控部门，并电话通知疾控主管部门。属地疾控部门接到 AEFI 报告后，建议当地立即组织专 业人员进行调查分析，尽快给出初步结论并撰写调查报告；对结论出现异议时，需上报接种单位所在地的市级医学会进 行鉴定，做出最终结论。在判定是否为预防接种异常反应时，以下情形不属于预防接种异常反应:

a.因疫苗本身特性引起的接种后一般反应;

b.因疫苗质量不合格给受种者造成的损害;

c.因接种单位违反预防接种工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害;

d.受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后偶合发病;

e.受种者有疫苗说明书规定的接种禁忌，在接种前受种者或者其监护人未如实提供受种者的健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病急性复发或者病情加重;

f.因心理因素发生的个体或者群体的心因性反应。

▪ 处理 AEFI 病例时，建议接种单位要搜集并整理好患 者临床就诊的各种资料，同时备好狂犬病疫苗接种的相关资料，以备上级组织的 AEFI 调查诊断专家组使用；需要注意 的是，临床医疗和接种单位任何个人均不具备做出 AEFI 诊 断的资格。